鹽酸氨溴索聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效及其對肺功能、外周血Th17細胞/Treg細胞的影響

方榮，韓丹，諸炳驊，張慰

重癥肺炎是臨床常見感染性疾病，好發于嬰幼兒及老年人，除具有肺炎常見呼吸系統癥狀外，還存在呼吸衰竭及其他系統明顯受累表現，病死率較高［1］。鹽酸氨溴索是臨床常用的去痰藥，可有效改善呼吸困難癥狀［2］。纖維支氣管鏡肺泡灌洗是在纖維支氣管鏡檢查基礎上發展起來的新技術。既往研究表明，鹽酸氨溴索聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效確切［3］。本研究旨在觀察鹽酸氨溴索聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效，并分析其對肺功能、外周血Th17細胞/Treg細胞的影響，以初步探索其治療機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2018年5月上海中醫藥大學附屬曙光醫院收治的重癥肺炎患者82例，均符合《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》［4］中的重癥肺炎診斷標準。排除標準：（1）合并嚴重并發癥者；（2）對本研究所用藥物過敏者；（3）不能配合本次治療者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和研究組，每組41例。對照組患者中男23例，女18例；年齡60～81歲，平均年齡（68.2±5.4）歲；呼吸頻率30～36次/min，平均呼吸頻率（33.1±2.2）次/min；急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分16～27分，平均APACHE Ⅱ評分（21.38±4.27）分。觀察組患者中男25例，女16例；年齡61～82歲，平均年齡（69.5±5.8）歲；呼吸頻率31～37次/min，平均呼吸頻率（33.5±2.9）次/min；APACHE Ⅱ評分17～28分，平均APACHE Ⅱ評分（22.1±5.1）分。兩組患者性別（χ2=0.201）、年齡（t=1.050）、呼吸頻率（t=0.704）、APACHE Ⅱ評分（t=0.740）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 在常規治療基礎上，對照組患者給予鹽酸氨溴索（河北愛爾海泰制藥有限公司生產，國藥準字H20113062）30 mg靜脈滴注，2次/d。觀察組患者在對照組基礎上采用纖維支氣管鏡肺泡灌洗，1次/d，具體操作如下：操作前給予咪達唑侖5 mg鎮靜，纖維支氣管鏡連接負壓吸引器，在心電監護下給予高濃度氧氣吸入約5 min，待血氧飽和度≥95%時經口鼻或人工氣道插入纖維支氣管鏡，依次快速觀察總氣管、氣管各段及亞段支氣管，并吸出分泌物；病變部位給予0.9%氯化鈉溶液15～20 ml灌洗，1 min后吸出，操作過程中控制負壓≤100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），注意動作應輕柔、迅速；操作期間嚴密觀察心電監護參數，如血氧飽和度＜85%則立即停止操作，退出纖維支氣管鏡并吸入氧氣，待血氧飽和度≥95%時繼續操作；每個病變肺段反復灌洗直到灌洗液澄清，灌洗次數≤3次，總灌洗量≤100 ml/次。兩組患者均連續治療1周。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］中臨床療效判定標準。顯效：治療后痰量明顯減少、肺部啰音消失或明顯減輕，體溫、血常規、動脈血氣分析指標基本恢復正常，胸片提示炎癥吸收≥50%，痰培養陰性；有效：治療后痰量減少、肺部啰音減輕，體溫、血常規、動脈血氣分析指標有所改善，胸片提示炎癥吸收＜50%；無效：治療后痰量、肺部啰音、體溫、血常規、動脈血氣分析指標、胸片等無明顯改善，患者死亡。

1.3.2 動脈血氣分析指標 分別于治療前后采用PL2200銳鋒血氣分析儀（南京普朗醫療設備有限公司生產）檢測兩組患者動脈血氣分析指標，包括pH值、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.3 肺功能 分別于治療前后采用BTL-08 SPIRO肺功能檢測儀（中山凱康貿易有限公司生產）檢測兩組患者肺功能指標，包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC、最大呼氣中段流量（MMF）、呼氣峰值流速（PEF）。

1.3.4 外周血Th17細胞、Treg細胞及其相關細胞因子 分別于治療前后采用流式細胞術檢測兩組患者外周血Th17細胞、Treg細胞占單個核細胞百分比；采集兩組患者治療前后空腹肘靜脈血5 ml，3 500 r/min離心5 min（離心半徑207.8 mm），留取血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）、白介素17（IL-17）水平。

1.3.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應/并發癥發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理，符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；等級資料分析采用Mann-Whitney U秩和檢驗。以（雙側）P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.178，P=0.029，見表1）。治療期間對照組患者死亡4例，觀察組患者死亡1例。

2.2 動脈血氣分析指標 治療前兩組患者pH值、PaO2及PaCO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者pH值、PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 肺功能指標 治療前兩組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、MMF、PEF比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者FVC、FEV1、MMF大于對照組，FEV1/FVC高于對照組，PEF快于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

表2 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較（x±s）Table 2 Comparison of arterial blood gas analysis index between the two groups before and after treatment

2.4 外周血Th17細胞、Treg細胞及其細胞因子 治療前兩組患者外周血Th17細胞、Treg細胞占單個核細胞百分比及血清IL-6、IL-10、IL-17水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者外周血Th17細胞占單個核細胞百分比及血清IL-6、IL-17水平低于對照組，外周血Treg細胞占單個核細胞百分比及血清IL-10水平高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.5 不良反應/并發癥 治療期間，兩組患者均未發生明顯不良反應；觀察組患者治療期間2例發生心律失常，對癥處理后迅速緩解，未影響繼續治療。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標比較（x±s）Table 3 Comparison of pulmonary function index between the two groups before and after treatment

±s）Table 4 Comparison of Th17 cells，Treg cells and their cytokines in peripheral blood between the two groups before and after treatment表4 兩組患者治療前后外周血Th17細胞、Treg細胞及其細胞因子比較（x

3 討論

肺炎是臨床常見的呼吸系統疾病，肺炎患者出現嚴重低氧血癥或急性呼吸衰竭需通氣支持，或出現低血壓、休克等循環衰竭表現和其他器官功能障礙則為重癥肺炎。目前，抗感染治療是重癥肺炎患者的主要治療措施［6］。鹽酸氨溴索屬于去痰藥，有良好的黏痰溶解作用及潤滑呼吸道作用，可促進肺表面活性物質、呼吸液分泌及纖毛運動等［7］。纖維支氣管鏡肺泡灌洗是通過纖維支氣管鏡將液體直接灌注肺段或肺亞段水平的病變部位，從而清除呼吸道和肺泡滯留物質、緩解氣管阻塞、改善呼吸功能、控制感染的治療方法［8］。

本研究采用鹽酸氨溴索聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎，結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，提示鹽酸氨溴索聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效確切。動脈血氣分析結果可直觀反映機體酸堿平衡和缺氧程度，與重癥肺炎患者病情嚴重程度有關［9］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者pH值、PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，提示鹽酸氨溴索聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗能有效改善重癥肺炎患者動脈血氣分析指標。本研究結果還顯示，治療后觀察組患者FVC、FEV1、MMF大于對照組，FEV1/FVC高于對照組，PEF快于對照組，提示鹽酸氨溴索聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗能有效改善重癥肺炎患者肺功能，分析其原因可能如下：鹽酸氨溴索能部分溶解呼吸道黏稠物質，減輕呼吸道堵塞，增加吸入氧氣流量，進而改善通氣功能［10］；而纖維支氣管鏡肺泡灌洗能直接將藥物送到感染部位，進而有效減輕感染程度，且灌洗液能有效稀釋肺部和呼吸道黏稠物質。

Th17細胞是機體具有促炎作用的T淋巴細胞亞群，其主要效應細胞因子是IL-17，而IL-6在Th17細胞分化形成過程中具有積極促進作用。Treg細胞是機體具有抗炎作用的T淋巴細胞亞群，其主要效應細胞因子是IL-10［11］。有研究顯示，Th17細胞/Treg細胞平衡在肺部疾病發生發展過程中具有重要免疫調節作用［12］。趙瑾等［13］研究表明，Th17細胞、Treg細胞可能參與重癥肺炎的發生發展過程，且Th17細胞/Treg細胞失衡會導致患者病情惡化。陳敏等［14］研究表明，支氣管肺泡灌洗液中IL-6可作為反映急性期重癥肺炎患兒病情嚴重程度的有用指標。本研究結果顯示，治療前兩組患者外周血Th17細胞、Treg細胞占單個核細胞百分比及血清IL-6、IL-10、IL-17水平間無統計學差異；治療后觀察組患者外周血Th17細胞占單個核細胞百分比及血清IL-6、IL-17水平低于對照組，外周血Treg細胞占單個核細胞百分比及血清IL-10水平高于對照組，提示鹽酸氨溴索聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗能有效抑制促炎因子（Th17細胞、IL-6、IL-17）表達，促進抗炎因子（Treg細胞、IL-10）表達，調節Th17細胞/Treg細胞平衡，分析其原因可能為鹽酸氨溴索可通過促進肺表面活性物質分泌而發揮免疫調節作用，而纖維支氣管鏡肺泡灌洗能快速有效沖洗支氣管致病菌和有害物質，可在一定程度上抑制炎性分泌物產生。

綜上所述，鹽酸氨溴索聯合纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的臨床療效確切，能有效改善患者動脈血氣分析指標、肺功能，調節外周血Th17細胞/Treg細胞，且安全性較高，有一定臨床應用推廣價值。