中藥單體對眼部新生血管性疾病治療作用的研究現狀

褚文麗，陳水齡，亢澤峰，李維義， 劉 健

0引言

眼部新生血管性疾病是導致患者視功能嚴重損害，甚者致盲的主要原因之一，其主要包括新生血管性視網膜疾病、脈絡膜疾病、角膜疾病、虹膜疾病等，眼內大量新生血管是其共同的病理生理基礎。目前，抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療顯示一定程度的有效性，但抗VEGF藥物半衰期短，需頻繁眼內玻璃體腔注射，存在一定的風險[1]。中醫藥治療眼部疾病安全可靠、簡便廉效、毒副作用少，其中，許多被萃取的中藥單體一直作為探索潛在的抗血管生成藥物。現將具有預防或治療眼部新生血管疾病潛力的中藥單體研究進展予以綜述。

1眼與新生血管

新生血管是由既存的成熟血管的內皮細胞發生增殖、遷移，逐漸重構形成新的小血管的一個多步驟的復雜過程，受一系列分子信號的調控[2]。參與眼部新生血管形成的細胞因子主要有色素上皮源性因子(PEDF)、VEGF、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、轉化生長因子(TGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)等。生理條件下促進血管生成和抑制血管生成的因子處于動態平衡，病理條件下當促新生血管因子增加和/或抑新生血管因子減少時，出現異常的新生血管[3]。眼部新生血管性疾病的發生發展與異常新生血管相關，抑制眼部新生血管是一種有效的治療手段。

2中藥單體的抗眼內新生血管的作用及其機制

中藥單體是從中藥中分離提取的有效成份，多為單體化合物，具有明確的結構和理化性質，因其較復方中藥成分單一、有效成分富集，從而更利于進行研究。目前，已有許多中藥單體被證實具有抑制眼部新生血管性疾病的作用，如姜黃素、人參皂苷Rg3、葛根素、柚皮素、雷公藤紅素等，其抗眼內新生血管的作用機制多樣。

2.1姜黃素姜黃素[4](curcumin)是從姜科草本植物姜黃的根莖中提取的一種黃色酚類物質，是姜黃發揮藥理作用最重要的化學成分，其分子式為C21H20O6，分子量368.38，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗新生血管生成等藥理作用。其安全毒性低，不良反應少[5]，易溶于二甲基亞砜、乙醇，微溶于水。

姜黃素常見于抑制角膜、視網膜、脈絡膜新生血管性眼病的研究。

姜黃素在抑制角膜新生血管生長方面，其作用機制主要有三個方面：(1)可能是源于姜黃素的抗氧化特性，減少活性氧物質，減少了角膜炎癥損傷導致的新生血管[6]。(2)可能和通過顯著降低房水中VEGF 蛋白表達[7-9]、或下調角膜中VEGF表達[10-11]、或抑制小鼠角膜促血管生成因子bFGF的表達[12]有關。(3)可能和抑制堿燒傷大鼠角膜NOX4表達、下調CD11b抗炎和下調角膜上皮凋亡[13-14]有關。

在抑制視網膜新生血管方面，有報道稱姜黃素在體外能夠直接抑制人視網膜內皮細胞(HRECs)增殖[15]，對缺氧誘導的糖尿病大鼠、高氧誘導的幼鼠的視網膜VEGF的表達均有抑制作用[16-17]，李婧等[18]研究顯示姜黃素能夠抑制高氧誘導視網膜病變動物模型新生血管VEGF的表達，增強內皮抑素(ES)表達，下調p38MAPK蛋白活化，從而抑制視網膜新生血管(RNV)形成。

姜黃素還可能通過下調VEGF的表達抑制激光誘導的小鼠脈絡膜新生血管的形成[19]，通過直接抑制人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)增殖，并誘導其凋亡，用于治療以新生的纖維血管組織為特征的翼狀胬肉。

2.2人參皂苷Rg3人參皂苷Rg3是從紅參中微量提取的一種四環三萜皂甙，分子式為 C42H72O13，分子量為 784.30，存在20(R)-和20(S)-人參皂苷Rg3兩種同型異構體，是我國自行開發的第一個在臨床應用的抗癌新藥參一膠囊的主要活性成分[20]。 研究證明人參皂苷Rg3具有良好的抗腫瘤新生血管作用，此外還有抗氧化、抗缺血再灌注、清除氧自由基等多種生物學效應。

研究證實人參皂苷Rg3對脈絡膜新生血管的形成具有抑制作用，能夠抑制HUVEC小管成形，減少激光誘導小鼠CNV的滲漏面積[21]。在防治糖尿病視網膜新生血管病變方面，能抑制高糖下視網膜血管內皮細胞(HRCEC)增殖和細胞間粘附分子-1(ICAM-1)表達，從而達到防治效果[22]。鐘文等[23]觀察顯示人參皂苷Rg3眼液對堿燒傷后角膜新生血管的生長有抑制作用，其機制可能與抑制VEGF的表達，促進PEDF的表達有關。

2.3葛根素葛根素(puerarin)是由豆科植物野葛干燥根中提取的一種異黃酮化合物，分子式是C21H20O9，分子量為416.38， 系血管擴張藥，具有擴血管、抑制血小板聚集、降血脂、促進側支循環、抗氧化、清除體內氧自由基、抑制缺血再灌注損傷的作用[24]，并有活血化瘀、增強毛細血管通透性，改善微循環的功效[25]。

葛根素能有效治療糖尿病視網膜病變(DR)，可能通過抗氧化和降脂作用減少糖基化終末產物(AGEs)的產生和減輕AGEs造成的組織損傷，使缺氧誘導因子(HIF-1α)的表達和VEGF的產生減少，從而抑制缺血組織新生血管的形成[26-27]，達到防治糖尿病血管并發癥的目的。

2.4柚皮素柚皮素(naringenin)廣泛存在于蕓香科植物中，是中藥枳實、枳殼、化橘紅等的主要有效成分，屬天然二氫黃酮類化合物，分子式為 C15H12O5，分子量為 272.25，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化和改善組織血流等多種藥理活性，藥效廣泛，副作用小。但因其脂溶性和水溶性均不好，口服生物利用度低等缺點，臨床應用受限[28]。

吉潔等研究顯示，柚皮素能抑制激光誘發大鼠CNV形成，增加缺血大鼠眼視網膜功能恢復，增加高眼壓兔眼脈絡膜血流。柚皮素抑制脈絡膜新生血管的生成，機制可能是抑制環氧化酶-2(COX-2)、iNOS表達，從而下調VEGF的表達[29-30]，從而抑制CNV形成。柚皮素具有抗氧化、抗炎的作用，有研究顯示，柚皮素可保護視網膜色素上皮和抑制新生血管的形成[31]。

2.5雷公藤紅素雷公藤紅素(tripterine)，又名南蛇藤素，是從衛矛科雷公藤屬植物雷公藤中提取的一種三萜類單體，分子式為C29H38O4，分子量為450.61，具有抗炎、抗腫瘤免疫抑制等活性[32]。

楊杰等[33-34]研究顯示雷公藤紅素能夠直接抑制體外培養的大鼠視網膜血管內皮細胞的增殖，誘導細胞的凋亡，且能減少高糖環境下大鼠視網膜血管內皮細胞中VEGF表達，對PEDF表達的影響不明顯，從而抑制視網膜新生血管生成。

2.6銀蓮花素銀蓮花素A[35](raddeanin A)又名竹節香附素A，是從為毛茛科銀蓮花屬的植物多被銀蓮花的干燥根莖即兩頭尖中萃取的一種三萜皂苷類化合物，分子式為C47H76O16。兩頭尖具有祛風除濕，消癰腫的功效，我國中藥藥典早有記載其入藥治療癰腫、風濕、腫瘤等疾病。研究證明，銀蓮花素A是兩頭尖中的最主要的活性成分之一，具有抗腫瘤活性。

研究證實[36]銀蓮花素A在體外能夠直接抑制HUVEC和猴視網膜-脈絡膜內皮細胞(RF/6A)的增殖、遷移、成管，誘導內皮細胞調亡，且能夠降低SD大鼠胸主動脈環微管結構的形成。銀蓮花素A能抑制氧誘導視網膜新生血管，其機制可能與抑制VEGFR2介導的AKT和ERK1/2信號通路有關。

2.7川芎嗪川芎嗪 (ligustrazine) 是從傘形科藁本屬植物川芎的根中提取的生物堿，是川芎的主要活性物質，分子式為C8H12N2，分子量是136.19，具有擴張血管、保護血管內皮細胞、改善微循環等方面的藥理作用，臨床被廣泛用于治療心腦血管、消化系統、呼吸系統等疾病。此外，川芎嗪還具有抗腫瘤、解毒、鎮痛等生物活性[37]。

研究顯示，川芎嗪可抑制血管內皮細胞增殖和逆轉人視網膜色素上皮細胞(ARPE-19)缺氧損傷，增加脈絡膜血流量，抑制脈絡膜新生血管的發展[38-39]。陳忠平等[40]研究表明，川芎嗪通過抑制AGEs誘導下的RPE細胞中HIF-1α的表達，從而抑制新生血管的產生，有效治療糖尿病視網膜病變。

2.8冬凌草甲素冬凌草甲素(oridonin)是從唇形科香茶菜屬植物冬凌草等植物中提取的一種貝殼杉烯二萜類化合物，分子式為C20H28O6，相對分子質量為364.423，不溶于水，可溶于有機溶劑，具有抗腫瘤、抗炎、抑菌等藥理活性，對多種腫瘤有治療作用[41]。

董艷敏[42]研究表明，冬凌草甲素能夠有效抑制猴視網膜內皮細胞的增殖、遷移和成管。通過阻斷黏著斑激酶FAK/Paxillin信號通路抑制缺氧誘導的小鼠視網膜新生血管。

2.9羥基紅花黃色素羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A)是從紅花中分離得到查爾酮類化合物，分子式是C27H32O16，分子量為 612.537，具有抑制血小板聚集、抗炎、抗氧化等藥理學活性，是紅花藥理功效中最有效的水溶性成分，其活血化瘀作用顯著，藥理作用廣泛[43]。

張前等[44]研究證實，羥基紅花黃色素 A能明顯抑制雞胚尿囊膜毛細血管的生成，其機制之一可能是通過抑制bFGF、VEGF及 VEGF-R的 mRNA 表達來實現的。黃沁園等[45]研究表明羥基紅花黃色素A能夠抑制高糖誘導的恒河猴脈絡膜血管內皮細胞的增殖，其可能機制是通過下調高糖所致的VEGF mRNA的表達來實現的。

2.10苦參堿苦參堿(matrine)是廣泛存在于豆科植物苦參、廣豆根、苦豆子等中草藥中的四環喹嗪啶類生物堿，分子式為 C15H24N2O，分子量為 248.37。具有抗炎、抗腫瘤、抗肝損傷和抗心律失常等藥理作用，毒副作用較低[46]。蔣瑤祁等[47]證實苦參堿能有效地抑制大鼠視網膜微血管內皮細胞(RRMECs)的增殖，誘導RRMECs凋亡，其機制主要是通過下調VEGF 表達而作用的，對視網膜新生血管的藥物防治具有一定的應用前景。

3小結

眼內新生血管多見于角膜、脈絡膜及視網膜病變，是導致非腫瘤性眼部疾病失明的主要原因。由于新生血管內皮細胞形態異常、間隙增大，易引起出血、滲出和增殖等一系列病理性改變，最終導致視力嚴重下降，甚至失明，是眼科領域的研究重點和難點。隨著中藥化學和中醫藥現代化研究的不斷深入，越來越多具有抑制眼部新生血管潛力的中藥單體被發現，為眼部新生血管性疾病的研究及治療提供了新的方向。

綜上具有抗眼內新生血管作用的中藥單體，其作用機制大致分為兩類：(1)直接作用于內皮細胞，抑制內皮細胞增殖、遷移及小管形成而發揮抑制新生血管作用；(2)抑制血管生成因子的信號轉導通路，如下調VEGF系統，促進血管生成抑制因子的表達，或直接誘導內皮細胞凋亡；雖然實驗研究證實多種中藥單體具有治療眼部新生血管性疾病的潛力，但目前臨床實驗資料不足，深入研究中藥單體抗眼新生血管的作用機制仍需大量的實踐探索。