激素治療脈絡膜脫離型視網膜脫離的研究現狀

姜 華，程 巖，劉早霞

0引言

脈絡膜脫離型視網膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment associated with choroidal detachment，RRDCD)是一種復雜的合并脈絡膜、睫狀體脫離的原發性孔源性視網膜脫離。早期國外報道，在孔源性視網膜脫離的患者中RRDCD約占2.0%～4.5%[1]，而國內可高達18.1%[2]。其多見于老年人、高度近視眼、無晶狀體眼、人工晶狀體眼患者，也可見于視網膜巨大裂孔、黃斑裂孔和脈絡膜血液循環障礙的患者[3-5]。RRDCD起病急驟、發展迅速，涉及眼內組織廣泛，治療難度大、預后欠佳。患者常因結膜充血、眼部疼痛、視力急劇下降而就診；眼部查體常有嚴重的葡萄膜炎和低眼壓，表現為角膜后沉著物(keratic precipitate，KP)、前房閃輝、前房加深、虹膜后粘連、玻璃體混濁等，如不及時治療，可導致增殖性玻璃體視網膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)的迅速形成，致使其手術難度加大，預后極差，且復發率高[6]。國外早期報道鞏膜扣帶術的解剖復位率僅有35.4%～52.4%[1]，復位率低的原因包括：(1)高度隆起的脈絡膜和術前視網膜皺褶影響了術中視網膜裂孔的發現；(2)脈絡膜上腔滲出液影響了術中視網膜裂孔的冷凝效果，使裂孔無法完全封閉；(3)眼底血管屏障的破壞導致視網膜下和脈絡膜上腔液體吸收困難；(4)術后眼內炎癥控制不佳，PVR繼續發展，視網膜脫離復發率高。有報道[7-8]稱玻璃體手術成功率高于鞏膜扣帶術，原因包括：(1)切除玻璃體后眼內替代物填充，糾正低眼壓狀態，阻止脈絡膜脫離-低眼壓-脈絡膜脫離的惡性循環；(2)切除眼內炎性介質內容物，阻止PVR的形成進程；(3)直視下發現視網膜裂孔并將其封閉。玻璃體手術通過直接糾正低眼壓、切除炎癥內容物提高手術成功率。有學者[9]提出，激素能控制葡萄膜炎癥，為進一步的手術開展創造條件。Mao等[10]發現術前Tenon囊注射曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)聯合玻璃體切割術一次性手術成功率可達到95.7%，可見激素治療該病的有效性。

1發病機制

RRDCD的發病機制尚未明確，目前主要存在三種理論：(1)“炎癥-低眼壓聯合”理論[5,7,11]：該理論在起始階段上尚存爭議。大多數學者認為視網膜脫離突發的低眼壓是脈絡膜脫離的起始階段[5,7]，機制為脈絡膜血管在低眼壓狀態下失去支撐而擴張，血管屏障破壞，使富含蛋白質的液體滲出到脈絡膜和睫狀體上腔后造成脫離。此刻睫狀體水腫致房水生成減少，眼壓繼續下降，導致了脈絡膜血管的繼續擴張，液體滲出增加，脈絡膜脫離進一步加重， 形成惡性循環。但部分學者認為視網膜脫離后的眼內炎癥啟動了這一過程[11]，機制為液化的玻璃體刺激色素上皮、脈絡膜后產生一些細胞因子，如前列腺素、血管內皮生長因子(VEGF)、組胺等造成血-眼屏障破環，血管通透性改變，液體滲出到脈絡膜或睫狀體上腔后形成脫離，而低眼壓為第二階段。(2)“玻璃體牽拉-低眼壓-炎癥聯合” 理論：有學者[12]認為，脈絡膜的脫離是一個多因素共同作用的結果，低眼壓狀態、液化玻璃體黏附于脈絡膜表面形成的牽拉以及脈絡膜血管的炎癥三者共同導致了脈絡膜和睫狀體的脫離。(3)“脈絡膜上腔壓力學說” 理論：段安麗等[13]認為：正常情況下，脈絡膜與鞏膜相貼，眼內壓高于脈絡膜上腔內的壓力至少2mmHg，眼內壓降低時，脈絡膜血管壁兩側壓力變化，血管通透性改變導致液體滲出而產生分離。

2糖皮質激素和眼科疾病

糖皮質激素為臨床上最常見的腎上腺皮質激素，其種類多樣，常根據激素作用時間分為短、中、長效3型，各型抗炎效果各異，對HPA(下丘腦-垂體-腎上腺)軸的抑制作用也不一樣。短效激素包括氫化可的松、可的松，其抗炎效果弱，作用時間短，不適宜治療慢性的自身免疫性疾病，常用于激素替代療法；中效激素包括潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍琥珀酸鈉，對HPA軸有中度抑制作用，全身用藥時需順應激素自身分泌的生理曲線特征，即一般于早晨8∶00給藥；長效激素包括地塞米松和倍他米松，其抗炎效果強，作用時間長，但全身用藥時對HPA軸的抑制作用較嚴重，長期使用會導致腎上腺的萎縮，故不宜長療程全身給藥。糖皮質激素的藥理作用包括抗炎作用、抗過敏與免疫作用、抗毒素作用、抑制纖維母細胞生成和抗新生血管作用。近年來逐漸用于多種眼科疾病的治療，如黃斑區水腫、葡萄膜炎癥、視網膜血管性疾病、過敏性眼表炎癥、玻璃體手術中的染色標記、術后消炎及眼部的各種免疫性病變等。其機制為：(1)抑制炎性介質的釋放，使脈絡膜血管收縮，穩定血-眼屏障，抑制滲出，控制炎癥；(2)抑制血管內皮生長因子以防止新生血管的形成，治療眼內出血性病變；(3)抑制纖維母細胞的增生以延緩眼內增殖性病變的進程；(4)通過其抗過敏作用治療眼前節的各種過敏性疾病。糖皮質激素的常用眼科劑型包括眼藥水、眼藥膏、口服劑、注射劑、緩釋劑等，其中緩釋劑常用于需長效激素治療的疾病。眼科醫生常根據患者的病情和患者的耐受能力選擇合適的激素和激素劑型。

3糖皮質激素在脈絡膜脫離型視網膜脫離治療中的應用現狀

嚴重的葡萄膜炎、低眼壓和PVR是造成RRDCD病情復雜的主要原因，糖皮質激素的藥理作用肯定了其在治療RRDCD中的合理性，其作用主要有：(1)抑制炎癥因子的釋放，收縮血管，改善血-眼屏障，促進脈絡膜、睫狀體上腔液體的吸收，進而升高眼壓，促進脈絡膜復位，為手術開展創造條件，減少術中醫源性損傷；(2)抑制玻璃體和視網膜增生，抑制PVR的形成；(3)通過改善眼底血管微循環以控制術后視網膜水腫的發生，改善術后視功能。但是，在RRDCD患者的治療中，關于激素的使用與否、使用時間和使用方式的選擇一直存在爭議。

3.1術前是否使用激素Seeleefreund等[1]認為激素的作用有限，且易引起各種全身和局部不良反應，在等待脈絡膜復位的同時，PVR也急速發展，最終影響手術復位率。Denwattana等[14]認為術前使用糖皮質激素對術后視網膜復位率和術后視功能均沒有明顯的影響，但可以促使術前脈絡膜的復位，縮短手術等待時間，降低手術的難度。Wei等[9]和Mao等[10]則認為，糖皮質激素通過控制葡萄膜炎癥、穩定血-視網膜屏障、抑制成纖維細胞的增生以促進術前脈絡膜的復位，抑制術前和術后PVR的形成，不僅能縮短手術等待時間、降低手術難度，還能提高一次性手術復位率和降低復位后再脫離的概率。而有學者認為[15]，對于RRDCD，決定預后的關鍵在于盡早確立手術方式并實施手術，術前炎癥的控制及脈絡膜脫離是否改善與手術療效之間并沒有相關性，術前激素的應用無較大作用。總結以上學者的觀點發現，激素在控制炎癥、改善脈絡膜脫離、升高眼壓上的作用是確定的，故對于RRDCD患者，有必要通過使用激素為手術鋪平道路。

3.2激素的使用時間早期多數學者[7]主張手術前激素治療直至脈絡膜上腔液體完全或大部分吸收后再進行手術治療，此過程多需數周。對于RRDCD患者，PVR發展迅速，最終導致視網膜復位情況和視功能改善差，而激素治療脈絡膜脫離作用有限，且需長時間的等待，故后來多數學者主張盡量縮短激素使用時間，盡快施行手術，打破惡性循環才是關鍵。有學者[16]認為，隨著玻璃體視網膜手術技術的提高和處理方法的多樣性，不再刻意強調術前炎癥的控制和脈絡膜脫離的消失，因此可先保守治療3～10d后立即行手術治療。也有研究[8]發現早期手術干預有助于視功能恢復，建議術前激素治療時間縮短至2 ～ 3d。更有學者[17]認為提前1d將TA注入即將行玻璃體手術的眼內，可取得與全身應用激素后行玻璃體手術相當的一次手術成功率，此方法不僅可以控制炎癥，還明顯縮短了手術等待時間。綜上所述，縮短激素的使用時間越來越被大多數學者接受，建議在使用激素時密切觀察病情變化，切不可錯過最佳手術時間。

3.3激素的使用方式糖皮質激素的使用方式包括局部用藥和全身用藥兩種：局部用藥包括局部滴眼和涂眼、結膜下、Tenon囊下、球旁和球后注射、玻璃體腔注射；全身用藥包括靜脈給藥或口服兩種方式。每種用藥方式有自己的優缺點，現總結如下。

3.3.1局部滴眼和涂眼Samadre等[18]研究證實，外眼滴用激素對眼前節炎癥有良好的抗炎作用，具有操作簡捷、全身無副作用的特點，但由于眼表淚液的稀釋和沖洗作用加上角膜本身的吸收能力差，使得結膜囊中的藥物大部分流出眼外或從淚道排出，在眼前節難以達到預期藥物濃度，玻璃體、眼后節組織藥量更是極低，加強點眼頻率可提高玻璃體內藥物濃度，故對RRDCD患者術前可加強點眼頻率。但有學者發現[19]，相對于全身使用激素者，局部頻繁點眼后行玻璃體手術的視網膜一次性復位率明顯降低，故在治療眼后節疾病時，還需選擇能保障玻璃體藥物濃度的用藥方式。

3.3.2球周注射韓林峰等[20]認為交替球周注射中效和長效激素是一種RRDCD玻璃體切割術前良好的治療方法，甲潑尼龍琥珀酸鈉聯合地塞米松交替球周注射后能取得較靜脈給藥一樣的手術成功率，且可避免并發癥；Mao等[10]和Shen等[21]認為Tenon囊下注射TA與靜脈使用地塞米松相比，前者升高眼壓及改善術前脈絡膜脫離的作用更有效，且術后黃斑水腫情況也更輕微，血漿中激素水平也更低。球周注射激素起效快，且可達到較高的藥物濃度，既克服了局部激素滴眼時眼后節藥物濃度低的不足，又防止了全身使用激素帶來的大量并發癥，對不適宜全身使用激素者是必然選擇。但球周注射激素后常常因激素的后遺作用而出現劇烈的疼痛，給患者帶來痛苦；同時球周注射屬于有創操作，需要技術嫻熟的專科醫生完成，以免因操作失誤而造成嚴重的副損傷；另外球周注射會造成術后短期內眼壓升高[10]，導致嚴重的不良后果。

3.3.3術前曲安奈德玻璃體腔注射近年眼內直接注射TA治療眼后節疾病逐漸被眼科學者所青睞，TA是一種人工合成的長效皮質類固醇激素，其抗炎作用突出，能恢復血-視網膜屏障。且TA為非水溶性激素，眼內注射后吸收緩慢，在血管內停留時間較長，作用充分，即使玻璃體腔少量的TA也能起到良好的抗炎作用，其效果明顯且毒副作用小[22-23]。段安麗等[24]也認為，TA術前玻璃體腔注射可減輕炎癥反應，降低PVR的發生率，提高手術的治愈率；宋學英等[25]發現術前TA玻璃體腔注射的患者玻璃體纖維增生與視網膜粘連得以松解，手術時可更容易剝離切除。由此看來TA玻璃體腔注射為不宜全身激素治療、局部強化激素點眼治療執行力差、球周注射激素有恐懼感的患者帶來了福音。但是此方法也存在不足，玻璃體腔注射TA要求嚴格無菌，故需進手術室完成，這樣也增加患者的經濟負擔；嚴重的脈絡膜脫離患者，脈絡膜高度隆起呈漏斗狀，玻璃體腔注藥時易造成視網膜和脈絡膜損傷；TA玻璃體腔內注射容易出現并發癥，例如眼壓升高、白內障加重、眼內炎、玻璃體出血等。其中高眼壓和白內障加重較常見[26]，且高眼壓的發生幾率和白內障加重程度與注射的TA劑量呈正相關，所以我們必須明確掌握注射的劑量。

3.3.4術中曲安奈德的使用研究表明[27]，玻璃體切割術中輔以TA注射，TA顆粒附著于透明玻璃體，使玻璃體和玻璃體后皮質得以更好地暴露，利于手術時徹底切除，同時節省了手術時間，降低了醫源性損傷發生的概率。另外殘存的TA顆粒也能起到繼續抗炎、抑制細胞增殖的作用，從而降低術后PVR的發生，降低視網膜再脫離的發生。

3.3.5硅油眼中注射曲安奈德水溶性激素單次眼內注射1d后便會代謝，而在硅油眼中注射TA后，10%的注射眼在3mo后還能檢測到TA顆粒的存在，故在硅油眼中，硅油可以起到載體的作用，延遲了激素的排空[28-29]。Kivilcim等[28]對玻璃體切除硅油填充的兔眼注射TA后觀察數月未發現明顯的視網膜毒性。同時，TA硅油眼內注射后的血漿中未發現TA顆粒的存在，提示注射TA后，不會因為反饋抑制的出現導致皮質類固醇激素分泌失調而出現全身副作用。再一次證實了TA在硅油眼內長期存在的安全性和有效性。魏勇等[30]發現將TA注入到RRDCD術后的硅油眼內，術后PVR發生率明顯降低，同時具有更高的一次性手術成功率。

3.3.6全身用藥這是目前治療RRDCD最常見的使用方法。有文獻[19,31]報道全身給藥組的手術成功率高于局部給藥組，該方法能保證較高的玻璃體腔藥物濃度，治療效果較佳。 同時能避免球旁或球后注射激素給患者帶來的疼痛和恐懼感。但該方法也存在一些明顯的缺點：(1)受血-眼屏障、血漿蛋白載體等因素影響，進入眼內的藥量有限，難以快速達到有效的治療濃度，導致其起效慢，治療時間相對較長；(2)長期全身使用激素易導致高血壓、高血糖、消化道潰瘍和出血、骨質疏松、向心性肥胖等全身副作用；(3)因全身使用激素后血漿中的生理性皮質醇水平被顯著抑制[21]，術后不能驟停藥物，以免出現停藥反應。

4小結

RRDCD是一種臨床上較為常見而又復雜的疾病，雖然國內外眼科學者對于其病因、發病機制、治療尚未完全統一，但葡萄膜炎在該病程中表現明顯，故治療中應用激素是合理的。至于應用何種激素、使用方式和激素使用時間應該結合患者的病情、耐受能力、各種激素自身的藥理特點以及各種用法的優缺點等情況進行決定。使用激素只是RRDCD的輔助治療方式，學者們逐漸認為應該縮短激素的使用時間，且盡量采用效果明顯且副作用小的局部給藥方式。術前根據PVR的分級確定手術方式并盡早手術才是該病治療的關鍵。治療RRDCD尚存在諸多盲區，有待我們進一步探索。