了哥王化學成分及毒性研究進展

鄭傳奇 綜述 馮果，2△ 審校

(1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550025；2.國家苗藥工程技術研究中心，貴州 貴陽 550025)

苗藥了哥王來源于瑞香科、蕘花亞族、蕘花屬植物的干燥根或根皮，學名南嶺蕘花，首次在《生草藥性備要》[1]中記載。了哥王喜溫暖濕潤氣候，適應于通氣性好的砂質土壤和陽光充沛的地方，為常綠小灌木，高度一般<2 m[2]。其味苦、微辛、性寒，為有毒中藥，歸肺、肝經。具備化痰散瘀、通經利水、殺蟲拔毒、瘰疬、癰疽、惡瘡、腮腺炎、跌打損傷、水腫膨脹、清熱解毒、消腫散結[3]等作用。臨床在腎炎、風濕性關節炎、支氣管炎、肺炎、乳腺炎等方面都有應用，但是其毒副作用日益明顯，近年來，有毒中藥已成為一個研究熱點，而了哥王能對抗多種疾病，其毒性成分還不明確。因此，本文就了哥王的化學成分和毒性研究進行綜述，為了哥王的進一步研究及臨床應用提供依據。

1 了哥王化學成分

了哥王根及根皮的主要成分為香豆素類、黃銅類，揮發油類、木質素類及甾體類，近年又陸續從了哥王中分離到酸、酯、萜等類別。目前，從了哥王中分離出的化學成分已達120余個。以下是對了哥王常見化學成分的簡單歸納與闡述。

1.1木質素類 木質素類是了哥王中的一大化學成分。目前從了哥王中共分離得到的木脂素類化合物有40個，涉及的結構類型包括簡單木脂素、雙木脂素、單環氧木脂素、雙環氧木脂素、丁內酯型木脂素和開環木脂素等，所有的化合物都是以游離苷元的形式存在。常見木質素有羅漢松之酚、南蕘酚、松脂醇[4]等。

1.2黃酮類黃酮類是了哥王的主要化學成分，從植物中分離得到的黃酮類較多，多達35余個，但其中主要為一些簡單黃酮類和二氫黃酮類，如3，5，7-三羥基-4-甲氧基二氫黃酮[5]，黃烷雙黃酮類及黃酮苷類如槲皮素[6]，異鼠李素-3-0-刺雙糖苷[5]。

1.3香豆素類 香豆素類是了哥王中的一大類，用不同的方法分離，提取單體，并對其物理化學等性質進行探究。到現在已經有超過800余種的香豆素衍生物被發現，其中一些已用于生活亦或是醫院臨床。香豆素又名1，2-苯并吡喃酮，它是一種重要的香料，在許多的領域都有它的蹤跡。香豆素類是瑞香科植物中發現得最早的一類化合物，不僅廣泛存在而且有顯著的生物學活性[7]，具有抗腫瘤、抗氧化、抗艾滋病等作用。已有7個香豆素從了哥王中分離鑒定，其中主要化合物有西瑞香素[8]，傘形花內酯[9]等。

1.4甾體類 甾體類種類有多種，如甾烷，甾醇等。目前從了哥王中已分離出9個甾體類化合物，其中有能與葡萄糖形成苷，與酸形成脂、形成醇等。甾醇類化合物主要有β-胡蘿卜苷[7]、豆甾醇、豆甾烷-3-6-二醇、β-谷甾醇油酸酯[10]等。

1.5揮發油類 梁勇等[11]通過對整個植物有效成分揮發油進行提取、分離、分析和鑒定等步驟，最終鑒定出37種化合物。所確定的化學成分占揮發油總量的77.95%，且測定了主要成分的質量分數，其十六烷酸，質量分數為60.44%；9-十八碳烯酸，其質量分數為7.13%；9，12-十八碳二烯酸，其質量分數為5.48%；十五烷酸，其質量分數為1.21%；9-十六碳烯酸，其質量分數為2.42%；十二烷酸，其質量分數為0.67%；癸酸，其質量分數為0.51%。

1.6其他成分了哥王的化學成分是極其豐富且復雜的，除以上提到的常見化學成分外，還有一些酸、酯、醇以及萜類，如倍半萜化合物[11]、2個酰胺化合物等。黃偉歡等[12]人經過一系列的實驗研究，從了哥王中分離得到3個芳香類化合物，這三種化合物分別是鄰本二甲酸二丁酯、對羥基苯甲酸甲酯和2，4，6-三羥基甲酸甲酯。并且2，4，6-三羥基甲酸甲酯不僅是第一次從了哥王中分離得到這種化學成分，而且也是第一次從瑞香科植物中分離鑒定出這種物質。

了哥王含有多種化學成分，近年來也陸續從了哥王中分離到新的化學成分。了哥王屬于瑞香科植物，該類植物中除了黃酮類，香豆素類等還含有萜類，而目前，從了哥王分離的黃酮類，木質素類等成分較多，但具有廣泛藥理活性的萜類成分較少，因此，可以繼續以了哥王為對象，進行萜類化學成分的分離。

2 了哥王的毒性研究

中華民族對有毒中藥的認識最早在《淮南子·修務訓》中已有相關記載，但并沒有因其有毒而放棄使用，古人曰：“用藥如用兵”，有毒中藥素有“將軍”之稱，是因用之得法，效捷力宏，“以毒攻毒”，非尋常藥物所能比[13]。了哥王化學成分復雜，藥理作用廣泛，臨床已用在抗菌[14]、抗炎[15]、抗病毒[16]等多種疾病的治療，如治療呼吸系統的疾病。同時還用于神經痛、慢性肝炎、肝硬化、婦科炎癥等一系列疾病的治療。了哥王作為有毒中藥，其毒副作用及毒性物質成分研究得到廣泛的關注。但截至目前為止，了哥王的毒性成分還未見報道，毒性物質基礎還不明確。

2.1了哥王體內毒性研究

2.1.1了哥王毒性反應 《嶺南采藥錄》[17]記錄：“了哥王是毒性很強的中藥，不合理用之能殺人，味辛，性平，這種藥能使狗中毒，狗食之必死。”了哥王有大毒，其果實、莖、葉和根皮均有毒[18]。了哥王中毒時有嘔吐，腹瀉等消化道反應[19]。2008年報道[20]口服了哥王中毒致死1例。2018年報道[21]了哥王片致重癥多形紅斑型藥疹伴藥物性肝損傷1例。因此，了哥王的毒副作用應引起重視。

2.1.2了哥王毒性部位 馮果等[22]用了哥王不同提取物對正常大鼠肝毒性進行研究，結果表明，了哥王乙醇提取物組、乙酸乙酯提取物組對肝損傷較大，具有明顯的肝毒性，石油醚提取物組對肝也有一定的損傷，但比乙醇提取物組和乙酸乙酯提取物組損傷程度小，正丁醇提取物組毒性較小，水部位提取物組無毒性，以上研究表明，了哥王的肝毒性在低極性部位。此外，張金娟等[23]用了哥王提取物及其不同提取部位對小鼠進行急性毒性實驗，結果表明了哥王提取物的毒性隨脂溶性的增大而增大，可以推斷其毒性成分主要為脂溶性成分。

2.1.3了哥王的炮制減毒增效 炮制方法常用于中藥的減毒增效，苗族同胞將了哥王藥材捆在人的腰部，用汗液浸漬藥材，以降低其毒性。張金娟等[24]采用“汗漬法”、“人工汗液炮制法”炮制了哥王，制備了哥王生品及兩種炮制品浸膏，采用體內及體外抗菌實驗觀察三種樣品的抗菌活性，并采用二甲苯致小鼠耳腫脹實驗觀察其抗炎活性，結果發現了哥王生品及兩種炮制品均具有抗菌及抗炎活性，且三種樣品在抗菌與抗炎作用強弱中無明顯差異。馮果等[25]通過了哥王生品與炮制品對小鼠的抗炎與鎮痛試驗表明，生品與炮制品沒有顯著性差異，對大鼠進行亞毒性試驗時發現，了哥王對大鼠的肝腎有損傷作用，且生品大于炮制品。馮果等[26]采用了哥王的生品與三種不同炮制品對小鼠進行急性毒性比較，結果表明了哥王生品半數致死量為4.05 g/kg，相當于臨床70 kg成人日劑量的19倍，了哥王炮制品一(飲片炮制30 d)的半數致死量為6.65 g/kg，相當于臨床70 kg成人日用量的32倍，了哥王炮制品二(粗粉炮制14 d)與了哥王炮制品三(粗粉炮制7 d)都不能測出小鼠的半數致死量；研究結果表明，了哥王炮制品的毒性明顯低于生品。

2.2了哥王體外細胞毒性研究 體外細胞毒性研究表明，了哥王對多種細胞具有毒性作用。目前，認為了哥王的毒性成分為揮發油及其不飽和脂肪酸，有文獻[27]報道，將了哥王密閉貯藏，其散發的氣味可以讓人暈倒，認為了哥王的揮發油成分是其毒性成分，梁勇等[11]人鑒定了了哥王揮發油的主要成分是脂肪酸。薛君一[28]用了哥王乙醇提取物及其各溶劑萃取部位對Vero細胞和HeLa細胞進行細胞毒研究，結果顯示了哥王乙醇提取物及其各溶劑萃取部位具有一定的細胞毒性，且毒性隨著了哥王樣品極性的降低而升高，毒性部位大小順序為石油醚萃取部位>乙酸乙酯萃取部位、乙醇提取物>水提物>正丁醇萃取部位、余水部位。并對了哥王中的低極性部位進行研究，發現了哥王的低極性成分主要是脂肪酸甲酯類物質。吳鵬等[29]對了哥王石油醚萃取部位的主要揮發性成分脂肪酸及其甲酯進行研究，其中不飽和脂肪酸油酸對HeIa和hep-2細胞均表現出一定的細胞毒性，認為了哥王的低極性部位對腫瘤細胞有一定的細胞毒性，不飽和脂肪酸為了哥王的細胞毒性成分之一。L.X.Sun[30]等研究結果表明，了哥王石油醚部位、三氯甲烷部位和乙酸乙酯部位對HeLa 和人胃癌 SGC-7901 細胞均有一定的細胞毒性。A.Chamaejasmin對HeLa 和HepG2 細胞的細胞毒活性較強且呈濃度依賴性，對乳腺癌細胞MCF-7、胃癌SGC-7901 和人肝癌細胞Bel-7402 細胞具有中等程度的細胞毒活性。

以上研究表明，了哥王的毒性成分為脂溶性，了哥王的毒性成分可以通過炮制方法“汗漬法”達到減毒增效的目的。此外，了哥王炮制前后在抗菌、抗炎、鎮痛方面沒有顯著性差異，說明，了哥王的毒性成分在抗菌、抗炎、鎮痛方面沒有起主要治療作用。

3 總 結

了哥王為有毒中藥，其化學成分較復雜，含有120余種化合物，藥理作用廣泛，臨床上用于治療呼吸系統的疾病，同時還用于神經痛、慢性肝炎、肝硬化、婦科炎癥等一系列疾病的治療。文獻研究表明，了哥王的研究主要集中在化學成分的分離及藥理作用方面，但是對于其藥理作用的機制研究較少，如抗炎藥效研究中，其參與抗炎的因子以及抗炎的通路研究有待深入研究。而在毒性研究中，作為有毒中藥的了哥王，其毒效方面的文獻鮮有報道，很多文獻報道了哥王具有細胞毒性，對多種癌細胞具有殺傷作用，但是對于其毒性的化學成分不清晰，毒性物質基礎不明確，因此，尋找了哥王的毒性物質基礎既是一個重點又是一個難點，應高度重視并作進一步深入研究，在另一方面需加強植物資源的開發保護，實現中藥資源持續發展。