母親自身免疫病與子代孤獨(dú)癥患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究進(jìn)展

王若蘭 周浩 周密 綜述 崔玉霞△審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.貴州省人民醫(yī)院兒內(nèi)科，貴州 貴陽 550002)

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)是一種主要以社交障礙、刻板印象行為和狹隘興趣為特征的先天性神經(jīng)發(fā)育障礙疾病[1-3]。該病患病率呈逐年上升趨勢，目前最新研究表明孤獨(dú)癥的患病率約為1/44,且該病患病率、致殘率高，已成為世界重大公共衛(wèi)生問題[4]。其具體病因尚未完全明確，有研究發(fā)現(xiàn)母親患自身免疫性疾病后，一些細(xì)胞因子和自身抗體可能通過垂直傳播或加重缺氧性腦病，進(jìn)而引起其子代患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

1 母親患糖尿病與子代孤獨(dú)癥患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由遺傳和環(huán)境因素的復(fù)合病因引起的臨床綜合征。臨床上可分為Ⅰ型糖尿病(type Ⅰ diabetes mellitus，T1DM)、Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)及妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus， GDM)。尤其絕大多數(shù)T1DM均為自身免疫性疾病。根據(jù)2013年國際糖尿病聯(lián)合會(huì)顯示，全世界多達(dá)15%的孕婦患糖尿病，且患病率仍在不斷上升。而有文獻(xiàn)證實(shí)產(chǎn)婦糖尿病與后代神經(jīng)發(fā)育不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[5-6]。亦有研究表示母親患糖尿病與子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[7-8]。筆者通過檢索，共發(fā)現(xiàn)3篇文獻(xiàn)闡述了母體患糖尿病與其子代孤獨(dú)癥患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。前兩篇文獻(xiàn)表明在妊娠26周后存在GDM的孕婦，其子代早產(chǎn)兒患ASD的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，故可能需要對此類母親的子代進(jìn)行ASD早期篩查。且母親糖尿病的嚴(yán)重程度和暴露時(shí)間(早期和晚期)可能與其子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)也有關(guān)，篩查GDM和控制妊娠期血糖水平可能對降低子代ASD的風(fēng)險(xiǎn)也很重要[9]。而第三篇文獻(xiàn)是一篇系統(tǒng)回顧，作者在178篇可能相關(guān)的文章中，最終納入12篇文獻(xiàn)，其中包括3篇隊(duì)列研究和9篇病例對照研究，最終表明孕母患糖尿病，其子代患孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加[8]。

目前母親患糖尿病可增加子代ASD患病風(fēng)險(xiǎn)的分析，具體機(jī)制不明。查閱文獻(xiàn)后總結(jié)可能與以下幾點(diǎn)學(xué)說有關(guān)：(1)孕婦高血糖會(huì)導(dǎo)致胎兒缺氧，進(jìn)而可能會(huì)損害神經(jīng)發(fā)育，從而增加其子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。(2)一些研究報(bào)告氧化應(yīng)激與兒童ASD患病率之間存在正相關(guān)關(guān)系[12]，而孕婦高血糖與自由基產(chǎn)生增加和抗氧化防御系統(tǒng)受損有關(guān)，這將導(dǎo)致臍帶血和胎盤組織中的氧化應(yīng)激[13]；(3)GDM通常伴隨的過度肥胖是慢性炎癥的誘因，而且孤獨(dú)癥的發(fā)生具有明顯的遺傳易患性。有研究推測胰島素信號(hào)可能通過激活神經(jīng)元中的PI3K/Tor通路來促進(jìn)遺傳易感個(gè)體孤獨(dú)癥的發(fā)展[14]。(4)母體自身免疫改變可能通過創(chuàng)造不利的宮內(nèi)環(huán)境或通過免疫球蛋白G改變后代早期發(fā)育的自身免疫，進(jìn)而來影響子代大腦發(fā)育[15]。(5)高血糖引起的表觀遺傳修飾也可能與ASD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[16]。

2 母親患系統(tǒng)性紅斑狼瘡與子代孤獨(dú)癥患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種具有異質(zhì)性表現(xiàn)的全身自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制主要集中于致病性自身抗體、致病性免疫復(fù)合物及T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能失調(diào)。有文獻(xiàn)報(bào)道與一般人群中的兒童相比，SLE婦女所生子女患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍多[17]。Yousef YF等對24項(xiàng)隊(duì)列研究和4項(xiàng)病例對照研究進(jìn)行了系統(tǒng)研究，結(jié)果表明子代孤獨(dú)癥譜系障礙(ASD)風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍，語言障礙風(fēng)險(xiǎn)增加了2～3倍[18]。而有研究表明全球SLE患者，其后代神經(jīng)發(fā)育障礙的患病率似乎比普通人群高出1.25～3倍。埃及的一項(xiàng)病例對照研究證實(shí)了這一趨勢：80名自閉癥兒童中有2.5%的母親患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡[19]。Vinet E等研究結(jié)論顯示SLE婦女所生的孩子更多地被診斷為ASD，大約患病率為1.4%[95%可信區(qū)間(95%CI)0.8～2.5][17]。而最近有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在子宮內(nèi)接觸母體抗體和細(xì)胞因子是ASD的重要危險(xiǎn)因素[20]。Vinet E等認(rèn)為這種關(guān)聯(lián)性可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)SLE婦女表現(xiàn)出高水平的自身抗體(如抗NMDAR抗體)和細(xì)胞因子(如IL-6)，這些在動(dòng)物模型中已被證明可以改變胎兒的大腦發(fā)育并誘發(fā)后代的行為異常[21]；(2)SLE患者和ASD患者對C4b零等位基因有共同的遺傳傾向，這可能減弱胎兒對宮內(nèi)環(huán)境的免疫反應(yīng)[22]。

3 母親患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與子代孤獨(dú)癥患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常見的自身免疫性風(fēng)濕性疾病，它是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。RA主要發(fā)生在婦女身上，育齡婦女(即15～45歲)的患病率約為0.5%～1%[23]。但其確切的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明。而MHC-Ⅱ抗原、各種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子、趨化因子在RA發(fā)病過程中的作用是目前研究最多的，主要為環(huán)境因素、遺傳易感性、免疫紊亂等綜合作用的結(jié)果。有研究表明，患有自閉癥的子代其母親的自身免疫性疾病(包括RA)顯著增加8倍，而母親患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其子代有ASD的可能性幾乎是未患RA的婦女的兩倍[24]。患有RA的婦女所生的孩子有可能在子宮內(nèi)暴露于母體自身抗體、細(xì)胞因子、藥物以及產(chǎn)科并發(fā)癥等不利環(huán)境中。

孕期RA增加子代孤獨(dú)癥患病風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制不明，目前所研究的相關(guān)機(jī)制主要有以下幾點(diǎn)：(1)環(huán)境因素。在子宮內(nèi)暴露于母體抗體和細(xì)胞因子可能是ASDs的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。而RA婦女表現(xiàn)出高水平的自身抗體(如抗胎腦抗體)和細(xì)胞因子(如IL-6和IL-17)，這些在動(dòng)物模型中已被證明可以改變胎兒大腦發(fā)育，并誘發(fā)后代行為異常。而患有自閉癥的子代母親攜帶抗胎兒腦抗體的可能性是正常育齡婦女的4倍[25]，所以其子代大腦發(fā)育、行為異常的幾率自然增加，合并孤獨(dú)癥的概率也相應(yīng)提升；(2)免疫紊亂方面。目前發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患兒中也存在免疫功能異常現(xiàn)象。有研究表明，73.3%的ASD患兒中存在調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞水平異常[26]。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的T細(xì)胞調(diào)節(jié)異常使細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等增多，進(jìn)而促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)。其中IL-6是RA的重要促炎細(xì)胞因子，與自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)[27]；(3)遺傳易感性。RA和ASD患者具有共同的HLA-DRB1*04等位基因，這是遺傳易感因子與RA之間最緊密的聯(lián)系，這種等位基因可能存在于60%的RA患者中。HLA-DRB 1*04可能由于母親的遺傳傳遞在子宮內(nèi)增加了發(fā)生ASD發(fā)病的母源免疫成分的可能性[28]。

4 母親患自身免疫性甲狀腺炎與子代孤獨(dú)癥患病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系

自身免疫性甲狀腺炎是最常見的自身免疫甲狀腺病，其特征是血清中存在針對甲狀腺的自身抗體，甲狀腺存在浸潤的淋巴細(xì)胞。其病因主要為浸潤的淋巴細(xì)胞有T細(xì)胞和B細(xì)胞，表達(dá)Fas-L，而Fas與Fas-L結(jié)合導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞凋亡。此外，甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody， TgAb)都具有固定補(bǔ)體和細(xì)胞毒作用，也參與甲狀腺細(xì)胞的損傷。Chen S等認(rèn)為妊娠期發(fā)生的自身免疫性疾病和母體甲狀腺疾病與子代ASD風(fēng)險(xiǎn)之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR值分別為1.30和1.29)。母體自身免疫性疾病可能是ASD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。而Fetene D等與Brown A等研究認(rèn)為TPOAb作為連續(xù)變量與孤獨(dú)癥發(fā)生的概率也有顯著關(guān)系(OR=1.09，95%CI=1.01～1.17，P=0.02)[30-31]。

有研究表明母系的自身免疫性甲狀腺炎與子代退變性孤獨(dú)癥顯著相關(guān)[26]。母系的自身免疫性甲狀腺炎與子代孤獨(dú)癥患病的主要機(jī)制與TPOAb有關(guān)。甲狀腺過氧化物酶(TPO)是甲狀腺細(xì)胞頂端質(zhì)膜糖蛋白(TPO)的抗原表位，在易感個(gè)體中可誘導(dǎo)自身免疫性甲狀腺炎(包括橋本甲狀腺炎)形成甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。孕晚期TPO-Ab水平增加的母親的子女的言語、知覺、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)能力也有所下降[32]。Alan S.Brown的文章結(jié)論是孕婦血清TPOAb陽性(定義為>156 IU/mL)與兒童孤獨(dú)癥有關(guān)。這個(gè)項(xiàng)目是基于芬蘭產(chǎn)前自閉癥研究的一個(gè)嵌套病例控制設(shè)計(jì)，是一個(gè)全國性的出生隊(duì)列，其前瞻性地從芬蘭幾乎所有懷孕人口中提取了孕婦血清樣本。妊娠期攜帶TPOAb的母親的后代患孤獨(dú)癥的幾率增加了近80%(OR=1.78，95%CI=1.16～2.75，P=0.009)[31]。此外人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因系統(tǒng)的變異與自身免疫性疾病(包括自身免疫性甲狀腺疾病)和孤獨(dú)癥也有關(guān)[33]。

5 其 他

此外，母親患潰瘍性結(jié)腸炎、干燥綜合征、抗磷脂抗體綜合征、風(fēng)濕熱等自身免疫性疾病，其子代患ASD的幾率也會(huì)增加[34-36]。

6 結(jié)語與展望

綜上所述，母親患自身免疫性疾病，可增加其子代孤獨(dú)癥的患病風(fēng)險(xiǎn)，尤其集中于糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺相關(guān)疾病等4種常見自身免疫病。而其機(jī)制主要表現(xiàn)在免疫、神經(jīng)、炎癥及基因特異性等方面。因此，妊娠期自身免疫性疾病的母親，其子代應(yīng)盡早的進(jìn)行孤獨(dú)癥篩查，以便早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷并給予早期治療；此外，應(yīng)進(jìn)行更多的機(jī)制方面的探討，以期為孤獨(dú)癥的診療提供新的策略和方向。