吸煙對尿道下裂影響的相關研究進展

陳虹宇 綜述 孫發 校審

(貴州醫科大學，貴州 貴陽 550004)

尿道下裂是泌尿生殖系統最常見的先天畸形，多見于男性，因腹側尿道自后向前閉合過程停止所致，常表現為陰莖腹側屈曲畸形，其可獨立發病，也可伴其他泌尿生殖畸形共同發生[1]。尿道下裂的發病率不同[2]，多數國家的發病率逐年上升，但也有部分地區卻處于穩定或下降的狀態[3]。尿道下裂在我國發病率總體呈升高趨勢，約1/250～1/300[4]。目前發現尿道下裂與吸煙有一定的聯系，現我國吸煙人數比例過半，且孕婦被動吸煙率>50%[5]，吸煙不僅影響孕婦身體健康，還影響胎兒生長發育[6-7]。部分研究證實吸煙能誘導尿道下裂發生[8-9]，而另一些研究發現吸煙能降低尿道下裂風險[10]。因此吸煙與尿道下裂相關性仍具有爭議。根據文獻報道，水溶性維生素、性激素、細胞色素基因、吸煙方式及氧化應激反應被認為是吸煙影響尿道下裂的因素，尤其是水溶性維生素與性激素被更廣泛的關注[11]。因此，本文根據吸煙對尿道下裂的影響，從以下幾方面作一綜述。

1 水溶性B族維生素與吸煙所致尿道下裂的相關性論述

水溶性B族維生素被認為是尿道下裂保護物質之一，葉酸作為該類物質的代表，其只能從外界被獲取[12]，獲取后經一系列轉化變成S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。SAM是體內生化反應的甲基備用物資，以提供用于蛋白質及DNA的甲基化，參與DNA 的合成過程[13]。當機體出現葉酸缺乏，SAM及DNA的合成受到干擾，影響細胞功能及蛋白質表達，加速機體衰亡。一些研究發現，吸煙能顯著影響外周血中葉酸含量[14]，并通過干擾葉酸合成，影響細胞活動及蛋白質表達，導致生殖器外觀形態畸形。因此，葉酸作為保護因素可降低尿道下裂疾病的發病風險[11]。但也有文獻報道，葉酸含量的缺乏雖與中、后型尿道下裂相關聯，但補充葉酸含量并非能在控制疾病發生過程中起主導作用[15]。換言之，補充葉酸并不能完全防止尿道下裂發生。到目前為止，并沒有實驗獨立的將吸煙、葉酸、尿道下裂三者聯系在一起，因此其相關性需進一步深入研究。

2 性激素與吸煙所致尿道下裂相關性論述

2.1 雄激素 外生殖器在胚胎時期發育分為兩個階段，非激素依賴期(前期)和激素依賴期(后期)[16]。在激素依賴期，男性外生殖器發育及分化極度依賴體內雄激素(雙氫睪酮和睪酮)。雄激素由睪丸間質細胞分泌，能夠與雄激素受體(AR)結合，結合后可激活外生殖器內的基因發生轉錄反應。AR在妊娠期12～14周于陰莖頭尿道板上皮細胞、尿道組織及其周圍基質內開始表達，妊娠期16～20周達到峰值，通常腹側比背側表達含量更高。因此，能夠影響雄激素含量或破壞雄激素與受體結合的因素，均會導致尿道下裂的發生。已有文獻報道雄激素受體表達數量能影響尿道下裂發生機率[17]，當持續予以孕鼠注射AR拮抗劑后，雄性子鼠出現尿道下裂的數量增多。吸煙作為外環境干擾因素，不僅可影響雄激素受體的表達，還可抑制雄激素的生成及分泌，已有文獻對兩者進行相關性論述。因此，吸煙可作為尿道下裂的危險因素。

2.2 雌激素 通過預實驗結果統計后發現，雌激素能誘導小鼠尿道下裂發生，故初步推斷雌激素可作為尿道下裂危險因素之一[18]。有研究報道，母親長期暴露于己烯雌酚后，所產尿道下裂男嬰的例數顯著增加[19]。并且一些動物實驗也證實了雌激素在泌尿生殖竇、遠端尿道以及包皮成形過程中，加速誘導上皮細胞融合，形成尿道下裂[20]。因此，干擾雌激素受體及雌激素作用酶，影響雌激素含量及雌激素與受體結合過程，能降低尿道下裂的風險。雌激素由P450芳香酶(CYP19A1)作用雄烯二酮或睪酮，再進一步轉化得到。因此，CYP19A1可誘導尿道下裂發生。但也有文獻報道稱，一類新型的純合子基因突變會導致女性新生兒芳香化酶缺乏可能，且在男性患兒的同胞中這種純合子會誘導尿道下裂[21]。目前已知的兩種雌激素受體，二者可相互作用形成雌激素受體復合物(ER復合物)。雌激素與ER復合物結合后轉移至細胞核激活相應基因，該基因能在尿道下裂患者的包皮組織中呈現高表達。因此，國外相關文獻認為吸煙對尿道下裂發生具有一定的保護作用，原因正是在于吸煙可降低雌激素的含量并影響雌激素受體與雌激素結合能力。然而，吸煙是否能通過干擾CYP19A1的活性影響雌激素含量，有待進一步研究。

3 細胞色素P450c17α基因多態性與吸煙所致尿道下裂的相關性探討

細胞色素P450c17α基因可編碼細胞色素P450c17α酶，該酶可催化一系列反應形成雄烯二酮，后者再進一步整合形成雄激素[22]。該研究還提示細胞色素 P450 c17α基因區域(5’- UTR)中的 CYP17 T-34 C多態性上調了 CYP17轉錄、翻譯活性，進而可引起體內睪酮水平的升高[23]。Sun等通的動物模型研究顯示細胞色素 P450 c17α基因通過調控睪酮水平促進外生殖器的發育[24]。因此，細胞色素P450c17α基因在調節性激素的合成及活性變化中均起著重要作用。此外，Fukami 深入研究后發現細胞色素 P450 c17α基因多態性至少與一種生殖器畸形的患病風險高度相關[25]。然而，Park等學者在研究細胞色素P450 c17α基因多態性方面，發現rs743572位點多態性與男性不育無明顯相關性[26]，且國內文獻關于細胞色素P450c17α基因的研究報道也更多與多囊卵巢綜合癥、乳腺癌、前列腺癌及子宮內膜異位癥相關[23.27-29]。因此，關于細胞色素P450c17α基因與尿道下裂的相關性，目前尚有爭議，其原因可能是受到種族、地理、生活習慣等外在因素影響，或是研究樣本基數有限。因此，仍需深入探討細胞色素P450c17α基因與吸煙引起尿道下裂患病風險的可能性。

4 氧化應激反應與吸煙所致尿道下裂的相關性論述

吸煙作為外環境最常見的干擾因素，可啟動氧化應激反應釋放ROS。ROS不僅損傷生物膜，還能干擾細胞內氧化磷酸化反應。香煙煙霧產生的過量NO能與超氧陰離子(O2-)發生反應生成強效氧化劑，通過胎盤破壞 DNA的雙螺旋結構，影響蛋白質結構、功能，最終誘導尿道下裂發生。丙二醛(MDA)是細胞膜磷脂中不飽和脂肪酸受到ROS攻擊后進一步發生脂質過氧化反應的代表產物及最終產物，能誘使細胞膜蛋白發生交聯反應，損害結構及功能。機體MDA含量越高，體內過氧化程度也越高且組織損傷越重。同樣在抗氧化系統中作為酶性自由基清除劑GSTs，可以催化GSH的巰基與過氧化物發生反應，從而保護DNA及蛋白質。并且，GSTs同功酶可將親脂性毒性化合物降解后排出體外，達到清除自由基的效果[30]。因此GSTs、MDA及NO可作為氧化應激反應的檢測指標。

5 主動吸煙及被動吸煙與其所致尿道下裂的相關性論述

主動吸煙是吸煙者對正在燃燒的香煙進行的吸、停、呼三個步驟。吸入煙霧主要以主流煙霧(MS)為主，即香煙燃燒達900℃所產生富含氧氣的偏酸性蒸餾氣體，其含有近4000種有害物質及幾十種致癌物質。被動吸煙是指不吸煙者吸入吸煙者所產生的環境香煙煙霧，而環境煙霧由側流煙霧及一部分主流煙霧組成。側流煙霧(SS)燃燒溫度約600 ℃，為缺氧、偏堿性的強還原性氣體。所以相對MS而言，SS含有較其更多有害物質及致癌物質[31]，且含量更高。主動吸煙及被動吸煙對尿道下裂的影響，暫無相關實驗深入研究。但通過分析二者發生過程不難發現，被動吸煙接受的SS較主動吸煙接受的MS對機體損傷更嚴重[31]，因此SS誘導尿道下裂的機會也可能更大。

6 總結與討論

尿道下裂是一個多種因素共同作用的最終結果，其中環境因素最為重要，吸煙又被認為是引發尿道下裂最重要的環境因素，因此，吸煙誘導尿道下裂值得被深入探討。

關于吸煙與尿道下裂的關系，目前大多數學者普遍認為吸煙是增加尿道下裂的危險因素，尤其是Ⅱ型尿道下裂發生最為普遍[9，32]。吸煙不僅能通過影響雄激素、水溶性維生素誘導尿道下裂發生，還能促使機體啟動氧化應激反應致病，而且根據一些研究發現，吸煙與基因多態性致病也有相關。此外，吸煙方式的不同也能造成影響。與之相反，部分學者研究發現，孕婦暴露于吸煙環境，可能會降低尿道下裂的發病風險[13]。這種觀點雖與此前研究矛盾，但吸煙的確能降低血清雌激素含量，降低尿道下裂的發生機率，因此這種觀點也被部分學者認同。但無論吸煙是否能夠引起尿道下裂的發生，目前并無太多權威相關研究予以實驗及數據支持，更多的是通過病史詢問、臨床觀察及定期回訪，最后進行統計、分析、總結得出文獻結論。綜上所述，吸煙對尿道下裂的影響具有爭議，預期與結果的不符其原因可能在于討論的過程中，沒有明確吸煙是通過改變體內多種物質包括水溶性維生素、性激素、細胞色素基因等的活性及誘導體內氧化應激反應共同作用的最終結果，單一的將吸煙誘導尿道下裂歸結于某一種物質的影響，忽略了致病過程與最終總和效應有關。但是，我們將總和影響效應納入過程分析的同時，也必須對病程中各類影響因素單獨列舉出來進行研究、分析，再設計相關實驗得出數據予以支持，才能更合理的總結吸煙與尿道下裂的關系。