133例喹諾酮類藥品不良反應報告分析

趙艷艷，彭凈，李蘭芳，孟路華

（濟寧醫學院附屬醫院藥劑科，山東 濟寧 272029）

喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強的特點，對肺炎鏈球菌、A組溶血性鏈球菌等革蘭氏陽性菌和軍團菌、支原體、衣原體有良好的抗菌作用，且無皮試要求，臨床應用普遍。但根據我國2016年不良反應報告（ADR）監測數據[1]，喹諾酮類是藥品ADR數量排名前3位的抗感染藥物之一，也是我院ADR報告數量較多的藥品之一。本研究回顧性分析我院2014年—2017年喹諾酮類藥品不良反應報告，探討其特點和規律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2014年1月1日—2017年12月31我院自發上報的喹諾酮類藥品不良反應，根據《藥品不良反應術語使用指南》[2]進行關聯性評價，將關聯性評價結果為“肯定”及“很可能”的133例病例納入研究。

1.2 方法

回顧性分析133例患者的性別、年齡、過敏史、原患疾病、藥物品種、ADR發生時間、ADR累及器官/系統及臨床表現等。

2 結果

2.1 涉及藥品、用藥劑量

133例報告中，甲磺酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.5 g，qd，靜脈滴注）78例，占58.65%；鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd，靜脈滴注）35例，占26.32%；鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（0.4 g，qd或0.2 g，bid，靜脈滴注）26例，占19.55%；乳酸環丙沙星氯化鈉注射液（0.2～0.4g，q12h，靜脈滴注）3例，占2.26%；鹽酸莫西沙星片（0.4 g，qd，口服）2例，占1.5%。藥品用法用量均在藥品說明書推薦范圍內，無需根據肝腎功能調整劑量。給藥途徑以靜脈滴注為主131例，占98.49%。

2.2 原患疾病及過敏史

133例報告中，原患疾病分別為呼吸道感染84例(63.16%)，泌尿生殖系統感染13例(9.77%)，發熱、考慮感染性發熱12例（9.02%），腸道感染7例（5.26%），皮膚軟組織感染4例（3.01%），骨、關節感染4例（3.01%），術后預防3例（2.26%），腹腔感染2例（1.5%），膽道感染、盆腔感染、血流感染、牙髓炎各1例（0.75%）。既往過敏史者38例（28.57%），其中青霉素、頭孢菌素類藥物過敏史33例，對左氧氟沙星、鏈霉素、磺胺類、阿奇霉素、碘造影劑過敏史各1例。

2.3 患者性別與年齡

133例報告中，男62例（46.62%），女71例（53.38%），男女比例為1∶1.14，女性略多于男性。年齡20～97歲，50歲以上患者77例（57.89%），60歲以上患者51例（38.34%）。見表1。

表1 133例患者的性別與年齡分布

2.4 累及器官/系統及主要臨床表現

133例報告中，部分報告可累及多個器官/系統，按累及多種器官/系統計總數為224例，第1位為皮膚及其附件損害，共85例（37.78%），第2位為胃腸系統損害，共50例（22.22%），第3位為神經系統損害，共43例（19.19%）。見表2。

表2 累及器官/系統及主要臨床表現

2.5 按年齡統計ADR累及器官/系統

為評估喹諾酮類對不同年齡患者的用藥安全性，按年齡統計ADR累及器官/系統，皮膚及其附件、胃腸系統、神經系統、心血管系統、呼吸系統等損害可發生在各年齡階段，皮膚及其附件、胃腸系統、呼吸系統損害各年齡階段無明顯差異，60歲以上患者神經系統損害27例（62.79%）、心血管系統損害13例（50%）占比較大。藥物品種不同，發生神經系統損害的比例不同，鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液23例（35例，65.70%）、甲磺酸左氧氟沙星氯化鈉注射液19例（78例，24.36%）、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液1例（26例，3.85%）。見表3。

2.6 ADR發生時間

133份報告記錄用藥后ADR發生時間，最早發生在用藥2分鐘后，最長發生于用藥11天后。按累及器官/系統進行統計，用藥30分鐘內發生最多83例（37.05%），1小時內發生110例（49.10%），主要臨床表現為皮疹、瘙癢等皮膚及其附件損害，惡心、嘔吐、腹部不適等胃腸系統損害，靜脈炎、心慌等心/血管損害，頭暈、頭痛、震顫、煩躁、局部麻木、視覺異常等神經系統損害。見表4。

2.7 ADR轉歸

133例報告，經及時停藥或對癥治療后均好轉或痊愈，未出現死亡及后遺癥。

表3 按年齡統計ADR累及器官/系統

表4 發生時間分布

3 討論

3.1 重點監測人群

本統計中，發生ADR的男女比例為1∶1.14，無顯著性差異。由于該藥對骨骼發育可能產生不良影響，避免用于18歲以下未成年人[3]，我院18歲以下患者未使用喹諾酮類，ADR涉及到20歲以上各年齡階段，其中50歲以上患者比例有上升趨勢，60歲以上的老年人比例為38.34%（見表1）。98.49%給藥途徑為靜脈滴注。既往過敏史者28.57%，尤其是對喹諾酮類藥物過敏者。提示既往有過敏史、60歲以上、靜脈給藥的患者為重點監測人群，與文獻結果相近[4]。

3.2 累及器官/系統及臨床表現

喹諾酮類ADR可累及機體各器官或系統（見表2），共224例，依次是皮膚及其附件損害85例（37.78%）、胃腸系統損害50例(22.22%)、神經系統損害43例(19.19%)，皮膚及其附件、胃腸系統、呼吸系統損害在各年齡階段無明顯差異，60歲以上患者神經系統損害27例（43例，62.79%）（見表3），可表現為頭痛、頭暈、麻木、震顫、煩躁不安、幻覺、胡言亂語、驚恐、視神經損害等（見表2），可發生在用藥30 min內，也可發生在用藥10天后（見表4），提示應關注喹諾酮類的神經系統毒性，尤其是60歲以上患者。氟喹諾酮類具有一定的脂溶性，能透過血腦屏障進入腦組織，使神經系統興奮性增高，2017年7月我國食品藥品監管總局（CFDA）發布了關于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告，將包括中樞/周圍神經系統ADR在內的各嚴重ADR加入到黑框警告[5]，在選擇用藥時，應當根據新修訂說明書進行充分的效益／風險分析，如果這些反應發生在患者使用喹諾酮類藥物時，應停止給藥并采取適當的措施。莫西沙星、左氧氟沙星對神經系統損害的發生率不同，文獻報道[6]，氟喹諾酮相關神經系統ADR主要引發藥物為莫西沙星、氟羅沙星和蘆氟沙星，而左氧氟沙星與神經系統ADR的關聯性弱于上述喹諾酮類，本研究中，莫西沙星引發神經系統損害比例高于左氧氟沙星，符合文獻結論。

3.3 ADR發生時間

ADR自用藥后2分鐘到用藥后11天均有發生（見表4），用藥后30 min內發生率最高，重點監測時段為首次用藥的30分鐘內，與文獻[7]統計結果一致。用藥后30 min重點監測ADR臨床表現包括：皮膚及其附件損害如皮疹、瘙癢、皮膚變色等，胃腸系統損害如惡心、嘔吐、腹部不適等，心/血管損害如靜脈炎、心悸、心慌等，中樞/外周神經系統損害頭暈、頭痛、震顫、煩躁、局部麻木、視覺異常（視物形狀異常、顏色異常），呼吸系統損害如呼吸困難、憋氣、胸悶等。

3.4 原患疾病與合理使用

不合理用藥增加了喹諾酮類的用藥風險。《抗菌藥物臨床應用指導原則》[3]指出，喹諾酮類抗菌藥物的適應癥包括：泌尿生殖系統感染、呼吸道感染、傷寒沙門菌感染、志賀菌屬、非傷寒沙門菌屬、副溶血弧菌等所致成人腸道感染、腹腔、膽道感染及盆腔感染，鑒于國內大腸埃希菌對氟喹諾酮類藥物耐藥率高，應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥。本文中，骨、關節感染、牙髓炎、智齒冠周炎等5例（3.76%），均不是氟喹諾酮類藥物適應證，仍有3例（2.26%）用于術后預防感染。2017年7月我國食品藥品監管總局（CFDA）發布了關于修訂全身用氟喹諾酮類藥品說明書的公告：由于已有使用氟喹諾酮類藥品發生嚴重不良反應的報道，治療急性細菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發作、單純性尿路感染、急性非復雜性膀胱炎，應在沒有其他藥品治療時方可使用[5]。本文中支氣管肺炎、支氣管炎、泌尿系感染治療的首選藥物仍需要規范。