抗生素骨水泥聯(lián)合自體富血小板血漿治療糖尿病足

徐林剛，楊冠龍，劉 磊，王麗英，牛希華

糖尿病足病是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥之一，是周圍神經(jīng)病變、末梢血管病變以及下肢感染共同作用的結(jié)果，常并發(fā)足趾潰瘍、壞死，形成慢性難愈合創(chuàng)面，嚴(yán)重者可引起截肢甚至死亡[1]，與糖尿病足發(fā)展相關(guān)的死亡率在1 a約為5%，5 a約為42%[2]。糖尿病足創(chuàng)面治療周期長(zhǎng)、易復(fù)發(fā)，在外科治療上仍存在挑戰(zhàn)。抗生素骨水泥(antibiotic bone cement)是一種特殊的骨修復(fù)材料，機(jī)械強(qiáng)度高、抗感染能力持久，在骨感染中應(yīng)用較廣。自體富血小板血漿(autologous platelet rich plasma, APRP)是抽取患者外周靜脈血，通過離心分離提取出來的血小板濃縮物，激活后分泌多種生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子，促進(jìn)血管增生及肉芽組織生長(zhǎng)，越來越多應(yīng)用于治療慢性創(chuàng)面。2015年7月至2018年7月我科收治42例糖尿病足患者，給予抗生素骨水泥聯(lián)合富血小板血漿治療，療效滿意，現(xiàn)就其臨床治療進(jìn)行總結(jié)及分析。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年7月至2018年7月我科治療42例糖尿病足患者，其中男性26例，女性16例，年齡38～74(48.6±11.2)歲，糖尿病病史1～40 a，糖尿病足病史10 d～23個(gè)月，期間未治療或外院治療但療效差。

1.2治療方法所有患者入院后行足部平片或磁共振影像學(xué)檢查、傷口分泌物細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)、常規(guī)化驗(yàn)檢查；行全身情況綜合評(píng)估，糖尿病飲食，胰島素針皮下注射調(diào)控血糖至10 mmol·L-1左右或接近正常值。

1.2.1糖尿病足清創(chuàng)手術(shù)切除壞死足趾，亞甲藍(lán)染色明確壞死組織范圍，去除皮膚皮下腫脹壞死無活性組織，適當(dāng)保留間生態(tài)組織，創(chuàng)面給予3%過氧化氫溶液、0.9%氯化鈉溶液交替沖洗，止血后給予創(chuàng)面修復(fù)抗菌敷料(百格斯，宜春雅信達(dá)醫(yī)療產(chǎn)品有限公司，規(guī)格30 mL)或復(fù)合溶葡萄球菌酶消毒劑(百克瑞，上海高科生物工程有限公司，規(guī)格80 mL)溶液濕敷。

1.2.2抗生素骨水泥制備及應(yīng)用術(shù)前創(chuàng)面行藥敏試驗(yàn)，如全身炎癥反應(yīng)綜合征明顯，則靜脈應(yīng)用敏感藥物全身抗感染。如藥敏試驗(yàn)顯示萬古霉素是敏感藥物，則使用萬古霉素2～4支(每支500 mg)與骨水泥混合，以萬古霉素與骨水泥1∶5的比例調(diào)成糊狀，根據(jù)清創(chuàng)后創(chuàng)面形狀制成橢圓長(zhǎng)條形或弧形，冷卻后塑形，填塞于竇腔或覆蓋于創(chuàng)面表面，并預(yù)制成形狀相似、大小不同的骨水泥保存?zhèn)溆茫S創(chuàng)面逐漸變小，換藥用較小型號(hào)抗生素骨水泥。抗生素骨水泥適用于清創(chuàng)后壞死組織少、滲出少的創(chuàng)面，不適合壞死組織多、滲出多的創(chuàng)面，不利于引流。

1.2.3自體富血小板血漿制備及應(yīng)用用負(fù)壓抽吸針抽取自體外周靜脈血20～50 mL，注入含有抗凝劑專用離心管(山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司,規(guī)格60 mL)，應(yīng)用離心機(jī)(山東威高新生醫(yī)療器械有限公司,型號(hào)WG-FZLXJ-I) 900 g離心力離心10 min，棄下層紅細(xì)胞層，混勻后再以700 g離心力離心10 min，棄上層貧血小板血漿(platelet poor plasma PPP)，獲取中間層富血小板血漿(platelet rich plasma, PRP)，每10 mL靜脈血可制備約1～1.5 mL PRP，取0.1 mL PRP檢測(cè)血小板濃度，將剩余PRP用1 mL無菌注射器點(diǎn)狀注射于創(chuàng)面，間隔約1 cm，每1 mL PRP可注射面積約10 cm×10 cm大小，注射后泡沫貼外包扎，如創(chuàng)面面積較大，可另取離心管制備APRP。5～7 d后換藥，觀察肉芽生長(zhǎng)情況，肉芽生長(zhǎng)不良可再次行APRP治療。

1.2.4療效評(píng)價(jià)糖尿病足經(jīng)清創(chuàng)、抗生素骨水泥應(yīng)用、APRP治療后自行愈合或行植皮治療。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈，創(chuàng)面上皮化完全愈合；好轉(zhuǎn)，創(chuàng)面無分泌物，肉芽生長(zhǎng)不良，傷口未縮小或無法植皮治療；無效，創(chuàng)面有分泌物，無肉芽組織生長(zhǎng)，較清創(chuàng)后無明顯改變或加重。

2 結(jié)果

2.1治療效果經(jīng)清創(chuàng)、抗生素骨水泥及自體富血小板血漿治療或植皮治療，40例患者糖尿病足痊愈33例，好轉(zhuǎn)5例，無效2例，2例患者因高齡，合并基礎(chǔ)疾病多，家屬放棄治療。治療有效率95.00%，無效率5.00%。抗生素骨水泥應(yīng)用1～4次，檢測(cè)PRP中血小板濃度是正常血小板濃度的4.1～5.8倍， APRP注射應(yīng)用1～3次，創(chuàng)面愈合時(shí)間14～67(28.4±12.8) d，痊愈患者經(jīng)3～6個(gè)月隨訪，均無復(fù)發(fā)。

2.2典型病例1某男，68歲，以“左足趾色黑1個(gè)月伴足底腫疼4 d”為主訴入院。既往2型糖尿病病史4 a，專科檢查左足第4足趾色黑壞死，足趾近端及足底紅腫，足背動(dòng)脈搏動(dòng)弱(圖1A、B)。入院后完善檢查，行左足糖尿病足清創(chuàng)壞死足趾去除，創(chuàng)腔萬古霉素骨水泥應(yīng)用2次，APRP注射治療2次，創(chuàng)面逐漸清潔、肉芽生長(zhǎng)良好，逐漸縮小愈合(圖1C-I)。

A、B：術(shù)前；C：清創(chuàng)術(shù)后；D：抗生素骨水泥應(yīng)用；E：抗生素骨水泥應(yīng)用后創(chuàng)腔清潔；F：創(chuàng)腔APRP注射后；G、H：創(chuàng)面縮小至愈合；I：抗生素骨水泥。 圖1 糖尿病足足趾壞死

2.3典型病例2某男，74歲，以“右足皮膚反復(fù)破潰1 a”為主訴入院。既往2型糖尿病病史40 a，專科檢查右足背大小約14 cm×10 cm不規(guī)則創(chuàng)面，基底凸凹不平，炎性組織增生纖維化，少量黃白色黏稠分泌物，味臭，足背動(dòng)脈未觸及(圖2A)。入院后完善檢查，行右足糖尿病足清創(chuàng)，萬古霉素骨水泥應(yīng)用3次，APRP注射治療2次，創(chuàng)面清潔、肉芽生長(zhǎng)良好，行植皮治療創(chuàng)面愈合(圖2B-D)。

A：術(shù)前；B：清創(chuàng)術(shù)后；C：抗生素骨水泥應(yīng)用；D：創(chuàng)面植皮后愈合。圖2 糖尿病足足背慢性潰瘍

3 討論

2017年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，目前全球共有4.25億成人(20～79歲)糖尿病患者, 而中國(guó)占1.14億，2017年中國(guó)糖尿病患病率為10.9%[3]，約15%的糖尿病患者最終會(huì)發(fā)生足部潰瘍，并且導(dǎo)致84%與糖尿病相關(guān)的下肢截肢[4]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，糖尿病足致殘率有所下降，但引起的慢性難愈合創(chuàng)面，臨床治療仍是一大難題。持續(xù)的創(chuàng)面感染以及創(chuàng)面血運(yùn)欠佳、肉芽生長(zhǎng)不良是導(dǎo)致其遷延不愈的重要原因。糖尿病足感染常合并下肢血管病變，靜脈輸注一般劑量抗生素?zé)o法到達(dá)遠(yuǎn)端，達(dá)到有效血藥濃度，加大劑量則抗生素毒副作用顯現(xiàn)。抗生素骨水泥能持續(xù)釋放抗生素，作用于局部，既可高效殺菌，又能降低對(duì)人體的毒副作用，為糖尿病足治療提供了新的治療思路。

抗生素骨水泥是骨水泥和抗生素的融合體，具有良好的機(jī)械強(qiáng)度和抗感染能力，且療效不受局部缺血的影響，因此在骨組織感染中被廣泛應(yīng)用[5]，而在糖尿病足中應(yīng)用鮮有報(bào)道。不同類型抗生素骨水泥局部應(yīng)用具有明顯優(yōu)勢(shì)[6]：①局部使用抗生素濃度高、副作用小；②直接作用于病灶，局部長(zhǎng)期處于有效藥物濃度，抗菌時(shí)間持久，防止耐藥菌株產(chǎn)生；③清創(chuàng)后如留下空腔，抗生素骨水泥可起到支架作用；④使病灶周圍細(xì)菌清除較徹底，降低復(fù)發(fā)率。抗生素骨水泥中抗生素篩選要求具有抗菌譜廣、安全、熱穩(wěn)定性和水溶性好以及低過敏原性等。萬古霉素在骨水泥中研究較多，應(yīng)用比較成熟[7]。糖尿病足感染細(xì)菌類別較多，革蘭陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、鏈球菌等，革蘭陰性菌包括奇異變形菌和銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌等[8]。藥敏試驗(yàn)顯示革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)萬古霉素均敏感[9]，因此萬古霉素骨水泥是革蘭陽(yáng)性球菌糖尿病足感染首選抗生素骨水泥。

血管生成、肉芽組織增生是創(chuàng)面愈合的重要環(huán)節(jié)，其依賴多種促血管生成因子的協(xié)同作用。慢性創(chuàng)面往往促血管生成因子含量少，難以促進(jìn)血管生成、肉芽組織增生，導(dǎo)致創(chuàng)面難愈。APRP成分主要包括白細(xì)胞、纖維蛋白、血小板以及血小板分泌的生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子等。目前認(rèn)為APRP中血小板濃度至少高于全血濃度的3～6倍才能達(dá)到有效治療濃度，本研究經(jīng)檢測(cè)APRP中血小板濃度為正常血小板濃度的4.1～5.8倍。APRP在糖尿病足中應(yīng)用報(bào)道亦較多[10-11]，APRP中白細(xì)胞成分，可吞噬細(xì)菌病毒，減輕創(chuàng)面感染；纖維蛋白能為修復(fù)細(xì)胞提供三維結(jié)構(gòu)支架，有利于組織再生，促進(jìn)創(chuàng)面閉合[12]。APRP能釋放大量生長(zhǎng)因子直接補(bǔ)充糖尿病足創(chuàng)面局部，維持創(chuàng)面生長(zhǎng)因子濃度，改善創(chuàng)面血運(yùn)，促進(jìn)局部肉芽增生，且所含生長(zhǎng)因子種類多，可避免單一生長(zhǎng)因子治療的缺陷[13]。APRP制備簡(jiǎn)便，易于操作，本研究采用二次離心分離法[14]，將獲得的APRP點(diǎn)狀注射于創(chuàng)面，增加局部生長(zhǎng)因子及纖維蛋白含量，促進(jìn)傷口愈合，在臨床治療糖尿病足中療效顯著。

目前糖尿病足治療方法很多，包括下肢血管介入治療、負(fù)壓治療技術(shù)、干細(xì)胞治療技術(shù)[15]、高壓氧治療技術(shù)[16]及新型敷料等。隨著對(duì)抗生素骨水泥研究的深入，本研究將其應(yīng)用于糖尿病足創(chuàng)面，充分發(fā)揮其局部抗感染作用，并與APRP技術(shù)有機(jī)結(jié)合起來，治療糖尿病足創(chuàng)傷小、安全有效，增強(qiáng)了創(chuàng)面的抗菌效果，促進(jìn)創(chuàng)面血管生成肉芽增生，加速創(chuàng)面愈合，為糖尿病足治療提供了一種新的思維方向和治療方法。但是，本研究應(yīng)用尚不夠多，還需進(jìn)一步大樣本驗(yàn)證，以明確其作用機(jī)制及臨床適應(yīng)證。