不同方案化療對伴有不可切除肝轉移胃癌的療效評價

姚國良，范永剛，丁豪哲

2.河南科技大學農學院，河南洛陽 471023

目前，對于晚期胃癌的治療策略并無統一的認識。美國國立綜合癌癥網(national comprehensive cancer network,NCCN)指南推薦姑息性化療或者僅做支持治療。如果僅做支持治療，患者的生存期往往只有3～5個月[1]，效果非常不理想。近年來，對晚期胃癌的研究發現，姑息化療仍有可能明顯延長患者的生存期[2-3]。部分患者初次治療時已經合并有多發肝轉移，對于這樣的患者如何治療，目前經驗十分有限。積極有效的化療仍有可能改善患者的預后，部分患者仍有根治性切除的機會[4-5]。作者之前的研究發現胃癌合并肝轉移并非手術禁忌，同期切除肝臟轉移灶，仍有希望獲取較長的無瘤生存期[3]。因此，作者認為如果能通過有效的化療將合并有不可切除肝轉移灶的晚期胃癌患者轉化為可以根治性切除的病例，然后手術，可能會明顯改善患者的預后。本研究采用DOF方案(多西他賽、奧沙利鉑、氟尿嘧啶)和XELOX方案(奧沙利鉑、氟尿嘧啶)治療伴有不可切除肝臟轉移灶的胃癌，以期達到降期的目的，創造根治性手術機會，以改善治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料2012年1月至2014年12月共有39例伴有不可切除肝轉移的晚期胃癌患者在我院接受DOF方案或XELOX方案化療。入組標準為：患者有胃鏡活檢病理檢查，且結果為胃腺癌；CT和/或MRI提示肝轉移灶分散在左右半肝；肝穿刺活檢證實為肝臟轉移性腺癌；年齡18～75(60.6±8.0)歲；美國東部腫瘤協作組評分系統評分(eastern cooperative oncology group classification，ECOG)在0～2之間。排除標準為：非胃癌患者；無合并肝轉移；ECOG評分>2分；合并有嚴重肝腎功能異常，不適合化療者。本組患者不可切除肝轉移定義為肝臟多發轉移，轉移灶分散于左、右半肝。所有患者的家屬(監護人)均被告知患者為胃癌晚期，不具備根治性手術的可能性。同時告知化療效果的不確定性以及化療不良反應的可能性，并簽署化療同意書。在充分了解治療目的及風險后，23例接受了DOF方案化療，16例接受了XELOX方案化療。兩組臨床資料基本情況見表1。

1.2治療方案DOF方案：第一天：多西他賽75 mg·m-2靜脈點滴，奧沙利鉑85 mg·m-2靜脈點滴；第一至第五天：氟尿嘧啶750 mg·m-2靜脈點滴(氟尿嘧啶前30 min，亞葉酸鈣200 mg·m-2靜脈點滴)；3周為1個化療周期。 XELOX方案：第一天：奧沙利鉑135 mg·m-2靜脈點滴；第一至第十四天：卡培他濱1 250 mg·m-2口服，每天2次；3周為1個化療周期。每次化療開始前常規檢查血常規、肝腎功能。當化療不良反應達到3/4級時終止化療或化療反應恢復后減量化療。每2個化療周期檢查1次上腹部CT，了解腫瘤進展情況。如果腫瘤明顯退縮，有根治性切除可能，終止化療，6周后手術，手術同期切除胃及肝轉移灶。如有疾病進展，終止化療。由于患者經濟原因，本組患者未開展靶向治療。

表1 兩組臨床基本情況比較 例(%)

注：ECOG：美國東部腫瘤協助組評分系統。

1.3療效評價觀察指標為化療效果、總生存率、無進展生存率和3/4級化療不良反應發生情況。化療效果的評價參照實體腫瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[6]，綜合考慮原發灶與肝轉移灶的治療情況。原發灶或肝轉移灶最大徑縮小或肝轉移灶數目減少，均視為化療有效；原發灶與肝轉移灶在大小和數量上均無明顯變化時視為疾病穩定；原發灶與肝轉移灶最大徑增大或肝轉移灶數量增加，均視為化療無效；彌漫性轉移的患者，肝轉移灶數目難以確定的，以肝轉移灶最大徑為準。術后病理診斷參照Becker標準[7]，將完全緩解定義為瘤床未見腫瘤細胞。化療不良反應評估及治療參照WHO標準。每個化療周期開始前對患者的全身情況進行評估。

1.4統計學方法用SPSS 16.0 進行統計分析。年齡、化療周期數采用t檢驗；性別、ECOG評分、腫瘤位置、腫瘤分化情況、肝轉移灶數目、肝轉移灶最大徑和化療反應情況采用χ2檢驗和Fisher’s確切概率法。生存率分析采用Kaplan-Meier法和回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1隨訪結果39位患者均得到了有效的隨訪數據，隨訪時間為24～36個月。兩組臨床基本情況差異無統計學意義。見表1。

2.2兩組化療效果比較化療后DOF組有11例轉化為可切除病例，而XELOX組僅有2例轉化為可切除病例。DOF組轉化為可手術切除者多于XELOX組 (11/23 VS 2/16，P=0.037)。兩組總體化療有效率差異無統計學意義(19/23 VS 12/16，P=0.876)；但DOF組患者有1例(4.4%)獲得病理緩解，而XELOX方案化療后無病理緩解病例。兩組最終接受的化療周期數差異無統計學意義[(7.2±1.9) VS (8.5±3.3)，P=0.732)]。DOF組有2例出現術后早期復發，分別發生在術后3個月和6個月。

2.3兩組生存率比較DOF組的總生存率優于XELOX組[(17.8±2.1)個月 VS (11.5±1.6)個月，P=0.032]，生存率曲線見圖1；DOF組的無進展生存率也優于XELOX組[(15.3±2.0)個月 VS (9.1±1.5)個月，P=0.018]，生存率曲線見圖2。

圖1 總體生存率曲線

圖2 無進展生存率曲線

2.4兩組化療不良反應比較兩組主要的化療不良反應都是嘔吐和骨髓抑制。DOF組有9例出現了3/4級化療不良反應，而XELOX組有6例出現了3/4級化療不良反應。兩組3/4級化療不良反應的發生率無統計學差異(9/23 VS 6/16，P=1.000)。統計結果見表2。

表2 兩組化療效果及不良反應比較 例(%)

3 討論

對于晚期胃癌，特別是合并有不可切除肝轉移的患者，臨床上一直沒有理想的治療方案。多西他賽、奧沙利鉑、表柔比星以及氟尿嘧啶都是NCCN指南推薦的化療藥物[8]，基于這些藥物的化療方案也是多種多樣[9-11]。各種方案的治療效果如何，臨床報道各不相同。DOF和XELOX是目前應用最多的治療方案[12-13]，兩種化療方案中都包含有氟尿嘧啶類和鉑類藥物，不同之處在于DOF方案還聯合應用了多西他賽。多西他賽作為紫杉醇類抗腫瘤藥物，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡而起到抗腫瘤作用。目前，臨床應用發現多西他賽對多種實體腫瘤均有良好的效果。臨床上發現XELOX化療后部分伴有不可切除肝轉移灶的患者可獲得根治性切除的機會，從而使生存時間明顯延長[4]。應用DOF和XELOX兩種方案均能有效控制疾病進展，部分患者可獲得根治性切除的機會，但DOF方案較XELOX方案更有優勢。

本研究中DOF組有11例獲得根治性手術的機會，同時有1例術后病理證實為完全緩解，而XELOX組僅有2例獲得根治性手術機會，術后病理未發現有完全緩解的病例。應用DOF方案化療的有效率與XELOX方案相當，但DOF方案化療較XELOX方案化療有更大的可能性使得腫瘤降期，并獲得根治性手術機會，從而獲得更長的生存期。應用DOF方案化療的總生存時間為(17.8±2.1)個月，比XELOX方案化療后的總體生存期(11.5±1.6)個月明顯延長。應用DOF方案化療無進展生存期也明顯長于XELOX方案組。本組接受DOF方案化療的患者中，有2例分別于術后3個月及6個月發現腫瘤復發，且在腫瘤復發后3個月左右死于肝多發轉移。一般認為，術后6個月內發生的轉移，患者手術時已經存在亞臨床轉移灶。如何去發現這樣的亞臨床轉移灶，目前仍無有效的手段，有待進一步研究。

本研究中，兩組患者接受的化療周期數基本相同，均無化療致死病例出現。主要的化療不良反應是嘔吐和骨髓抑制，兩組中各有2例出現3/4級的骨髓抑制，保守治療1～2周后恢復正常，順利出院，并在后續的隨訪觀察中，未再出現嚴重骨髓抑制表現。在化療不良反應方面兩組之間差異無統計學意義。

因此，DOF方案化療對伴有不可切除肝轉移灶的晚期胃癌患者療效更好， DOF方案化療可以使更多患者獲得手術機會，從而獲得更長的生存期。但DOF方案的化療副作用與XELOX方案相當。