兩類合并RAI的膿毒性休克患兒糖皮質激素治療

葛榮領，厲洪江

2.河南省兒童醫院，河南鄭州 450053

相當多的膿毒性休克病例存在可逆性的下丘腦—垂體—腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能不全，即相對腎上腺皮質功能不全(relative adrenocortical insufficiency,RAI)[1-2]，對于這類患者，特別是液體復蘇及兒茶酚胺類血管活性藥物應用后療效不佳的合并RAI的膿毒性休克的患兒[3]，推薦應用腎上腺糖皮質激素。目前臨床常采用小劑量糖皮質激素替代療法，但是療效并不滿意。本研究根據促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)刺激試驗對RAI具有診斷意義的兩種結果，觀察激素替代治療對這兩類患兒的血流動力學、氧合功能及臨床轉歸的不同影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2013年 5月至2018年3月我院兒童重癥監護病房(pediatric intensive care unit,PICU)診斷為膿毒性休克的患兒，均符合《兒童膿毒性休克(感染性休克)診治專家共識(2015版)》診斷標準[3]。本研究符合醫學倫理學標準，通過醫院醫學倫理委員會審批(審批號：2013-STXM-10)，患者家屬對所有診斷及治療措施均獲得知情權并簽署知情同意書。

1.2納入標準①對液體復蘇無效、兒茶酚胺(腎上腺素或去甲腎上腺素)抵抗型休克；② ACTH刺激試驗證實存在RAI的膿毒性休克的患兒。隨機血清皮質醇<550 nmol·L-1，或靜脈注射ACTH 1 μg后30 min、60 min血清皮質醇最大上升值(△max)<248 nmol·L-1。△max=30 min或60 min血清皮質醇的最大值—注射前血清皮質醇水平。

1.3排除標準①因慢性病接受腎上腺皮質激素治療、垂體或腎上腺功能異常的膿毒性休克患兒；②應用免疫抑制劑或近3個月內有糖皮質激素應用史；③有先天性免疫缺陷病或重度營養不良、未糾正的低蛋白血癥等疾病的患兒；④絕對性腎上腺功能障礙者，基礎皮質醇<550 nmol·L-1，△max<248 nmol·L-1；⑤正常腎上腺反應者，基礎皮質醇≥550 nmol·L-1，△max≥248 nmol·L-1。

1.4分組納入研究對象65例，依ACTH刺激試驗結果分為兩組：A組基礎皮質醇≥550 nmol·L-1，△max≤248 nmol·L-1；B組基礎皮質醇<550 nmol·L-1，△max>248 nmol·L-1。 A組32例,包括男17例，女15例，年齡0.7～3(1.6±0.3)歲，其中10例為肺部感染，9例為血流感染，7例消化道感染，6例為其他部位感染；B組33例，包括男16例，女17例，年齡0.8～3(1.7±0.4)歲，其中12例為肺部感染，9例為血流感染，7例消化道感染，5例為其他部位感染。兩組年齡、性別及入組時兒童死亡風險評分(pediatric risk of mortality score-Ⅲ, PRISM-Ⅲ)，序貫器官衰竭估計評分(sequential organ failure assessment, SOFA)，改良格拉斯哥昏迷評分(glasgow coma scale, GCS)等數據，差異無統計學意義(P>0.05)，研究具有可比性。

1.5治療兩組入住PICU后均先行膿毒性休克的常規性治療，一般包括抗感染治療、液體復蘇治療、兒茶酚胺類藥物保證器官組織灌注、機械通氣支持以及胰島素應用等對癥治療。療效不佳者，經ACTH刺激試驗證實RAI存在，則開始糖皮質激素替代治療：每日氫化可的松3～5 mg·kg-1，分2～3次靜脈滴注，治療5～7 d，以后每2～3 d減半，直至停止應用。

1.6檢測指標與方法

1.6.1兩組激素及其他檢測指標在開始激素治療前(記為d0)及治療后的第1、3、5日(d1、d3、d5) 進行檢測。①血流動力學檢測：行有創橈動脈穿刺置管，連接GE公司DASH3000型心電監護儀，監測心率及平均動脈壓。通過床旁B超引導行右側頸內靜脈穿刺術，置入Swan-Ganz導管，監測中心靜脈壓(central venous pressure, CVP)，肺毛細血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)，結合熱稀釋法計算心排指數(cardiac index, CI)、外周血管阻力指數(systemic vascular resistance index，SVRI)。②氧合功能指標的檢測：行動脈血氣分析檢測動脈血氧分壓(partial arterial oxygen pressure,PaO2)及乳酸(lactic acid, Lac)含量并結合靜脈血氣分析、血流動力學指標計算肺泡動脈血氧分壓差[P(A-a)O2]，肺泡氧攝取率(alveolar oxygen uptake,O2extr)，方法：P(A-a)O2=[FIO2×(大氣壓-47)-PaCO2/0.8]-PaO2；氧耗量(oxygen consumption,VO2)=心排指數×[動脈血氧含量(arterial oxygen content,CaO2)-靜脈血氧含量 (venous oxygen content,CjvO2)]；氧輸送(oxygen delivery,DO2)=心排指數×動脈血氧含量(CaO2)；CaO2= Hb×1.38×SaO2+0.003×PaO2；O2extr=VO2/DO2；CjvO2= Hb×1.38×SjvO2+0.003×PjvO2。

1.6.2臨床轉歸指標的記錄兩組在d0及d5記錄PRISM-Ⅲ評分、SOFA評分、GCS評分；記錄患者ICU住院時間及28 d病死率、28 d非機械通氣時間、28 d非休克時間、28 d并發癥的發生率(記錄新發感染、消化道出血、高血壓、高血糖等病例例數；導管相關性血流感染、導管相關性尿道感染、呼吸機相關性肺炎不計在內)；比較兩組患兒28 d生存率。

2 結果

2.1兩組血流動力學指標的變化A組治療前后：HR、CVP、CI、PCWP無變化(均P>0.05)，MAP、SVRI升高(均P<0.05)。B組治療前后：HR降低，MAP、CVP、SVRI升高(均P<0.05)；CI、PCWP無變化(均P>0.05)。與A組相同時間點比較：B組MAP、CVP、SVRI均增高，HR降低(均P<0.05)；CI、PCWP無變化(均P>0.05)，見表1。

2.2兩組氧合功能指標的變化每組治療前后相同時間點的比較，PaO2、P(A-a)O2、O2extr及Lac含量均無明顯差異(均P>0.05)，見表2。

表1 兩組血流動力學指標的變化

表2 兩組氧合功能指標的變化

2.3兩組臨床轉歸指標的對比

2.3.1兩組相同時間點臨床評分比較PRISM-Ⅲ評分、SOFA評分、GCS評分水平相當；這三項評分的改善率兩組間比較水平也相當，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

2.3.2兩組臨床轉歸指標比較28 d病死率B組較A組明顯降低(P<0.05)； 28 d非休克時間及ICU住院時間，B組患兒較A組明顯升高(均P<0.05)；28 d非機械通氣時間及28 d并發癥發生率，兩組比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

表3 兩組臨床轉歸指標比較

2.3.3兩組28d生存率比較Kaplan-Meier檢驗顯示，B組較A組明顯延長(P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組28 d生存率比較

3 討論

膿毒性休克病死率可達25%～70%[5-6]。目前，膿毒性休克的綜合治療主要包括控制感染、液體復蘇、血管活性藥物應用、機械通氣以及預防和治療并發癥等[7]，但是部分膿毒性休克患兒，對充分的液體復蘇及兒茶酚胺類藥物反應不佳。究其原因，是因為相當多的膿毒性休克病例存在可逆性的HPA軸功能不全，即RAI?，F已證實低劑量(1 μg)ACTH刺激試驗檢測兒童RAI有較高的敏感性和安全性[4]。故本研究采用1 μg ACTH刺激試驗的方法納入研究對象。RAI患兒在ACTH刺激試驗里呈現兩種不同的結果，一是基礎皮質醇≥550 nmol·L-1，△max≤248 nmol·L-1，本研究將這類患兒設為基礎皮質醇高ACTH刺激抵抗組(A組)；二是基礎皮質醇<550 nmol·L-1，△max>248 nmol·L-1，本研究將這類患兒設為基礎皮質醇低ACTH刺激敏感組(B組)。有研究發現后者皮質醇水平可波動在154.6～11 040.0 nmol·L-1之間(正常人群皮質醇水平約為138.0～662.4 nmol·L-1)，范圍明顯增大[8-9]。但這種升高對機體控制炎癥級聯反應的需求仍顯不足，或糖皮質激素受體親和力下降，靶器官對激素的利用不足[10]，表現為ACTH刺激的反應性降低。有研究證實重癥患兒RAI發病率為31%[11]，膿毒癥休克小兒RAI的發病率為68%[12]。目前臨床推薦小劑量皮質激素替代療法，但療效不一，故此本研究根據ACTH刺激試驗呈現的不同結果將樣本分層。

對血流動力學的影響：膿毒性休克多為高排低阻型休克，激素替代治療后兩組患兒的平均動脈壓及外周血管阻力都能升高，但是，基礎皮質醇低ACTH刺激敏感組比基礎皮質醇高ACTH刺激抵抗組提升得更顯著，而且前者也同時明顯地降低了心率、升高了中心靜脈壓，后者未見到心率及中心靜脈壓的改善。心排指數及肺毛細血管楔壓，每組治療前后的比較及兩組在相同時間點的比較，變化均不明顯，說明激素替代治療對心輸出量及肺循環狀態的改變無影響。這與Didier等的研究結果一致[13]。

對氧合功能的影響：膿毒性休克患兒常常合并不同程度的肺功能受損，嚴重者甚至有發生ARDS的可能，氧合功能障礙表現為PaO2降低及血乳酸含量、P(A-a)O2、O2extr增高。本研究中，兩組患兒以上指標在激素治療前后均無明顯改善，兩組患兒在相同時間點上的比較也無顯著差異，表明激素應用對膿毒性休克患兒氧合功能的改善并無作用。這與國內李剛等的研究結果不一致[14]。

對臨床轉歸及預后的影響：小劑量氫化可的松使患者在血液動力學方面更容易獲益并提高了存活率[15-17]，但是有的研究結果得出不同的結論，小劑量激素的治療不能降低膿毒性休克患者的病死率[18-19]。本研究顯示，和基礎皮質醇高ACTH刺激抵抗組比較，基礎皮質醇低ACTH刺激敏感組膿毒性休克患兒的部分預后更好，特別是28 d病死率降低，28 d生存率延長，休克糾正時間縮短，而ICU住院時間延長正是與其病死率降低及生存時間延長有關。在PRISM-Ⅲ、SOFA、GCS等系統綜合評估上優勢并不明顯，而且臨床并發癥的發生率也無明顯差異。提示本研究對膿毒性休克的認知仍存在缺陷，在臨床上仍需要更多的努力，探求更加完備的治療策略。

有關膿毒性休克的糖皮質激素替代治療，許多問題仍處于探討中，如RAI發病機理及ACTH刺激試驗的局限性及改良等。本研究屬小樣本研究，其結論尚需要更多大樣本、多中心的研究支持。