非藥物干預對輕度認知功能障礙病人作用的證據總結與評價(一)

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隨著人口老齡化進程加速，老年性癡呆已成為全球關注的重要公共衛生問題。2018年美國癌癥統計報告指出阿爾茲海默癥(Alzheimer′s disease,AD)在十大致死疾病中位列第6位[1]。輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是常見的認知功能障礙，是介于正常老化和AD之間的一種認知功能損害狀態[2]。MCI的患病率隨著年齡的增長而增長，年齡在60～64歲人群中的患病率為6.7%，而80～84歲則高達25.2%[2-3]。因此，對MCI病人進行早期干預尤為重要，但是由于藥物干預的長期療效并不明確且可能產生副作用，越來越多的研究更傾向于非藥物或非有創干預。近年來，MCI非藥物管理方法產生了諸多研究成果，其研究主要包括中醫非藥物干預、飲食干預、運動干預、認知干預等方面，但研究質量參差不齊，部分研究結論未合并分析。證據總結(evidence summarize)屬于整合性綜述，是一種文獻整合評述，它可以通過整合具有不同研究設計的實證研究(甚至理論文獻)來幫助全面地解釋某一特定健康問題或現象[4]。通過證據總結系統、全面的檢索搜集證據及對證據進行嚴格地篩選、評價并進行證據應用，可提高護理質量，確保病人獲得安全、有效的護理。證據總結的文獻檢索應該遵循以“用證”為目的的證據檢索方案，即參照證據的“6S”模型從最高的證據等級開始，首先檢索計算機決策支持系統(system)，其次為證據綜合(summaries)，再到系統評價摘要(synopses of syntheses)、系統評價(syntheses)，如果仍不能得到所需要的證據，才需要檢索原始研究(studies)[5]。一般來說，進行循證護理實踐時只有在沒有更高一級證據的情況下，才會考慮使用具有臨床指導意義的稍低級別的證據[6-7]。本研究旨在對MCI非藥物干預的高級別證據進行分類總結、評價，以促進MCI及AD相關高質量證據的臨床應用。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索時限均為2014年1月1日—2018年2月4日考慮到本研究希望盡量全面地納入此時間內所有MCI的非藥物干預證據，故在文獻檢索時并不以干預措施作為檢索詞，而只合并疾病名稱與文獻研究類型，從檢索結果中篩選獲得非藥物干預方面的文獻。

1.1.1 臨床實踐指南的檢索

①檢索資源：PubMed、中國知網(CNKI)及加拿大安大略注冊護士協會(Registered Nurses Association of Ontario，RNAO)、美國神經病協會(American Academy of Neurology，AAN)、英國國家衛生與臨床優化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)、蘇格蘭院際指南網(Scottish Intercollegiate Guideline Network，SIGN)，檢索時限均為2014年1月1日—2018年2月4日。②檢索式：中文檢索式：(“MCI”或“輕度認知功能損害”或“輕度認知功能減退”)合并(“指南”或“臨床實踐指南”或“指引”或“常規”或“共識”或“推薦”)。英文檢索式：(“mild cognitive impairment*”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or “MCI” or “MCD”)and(“guideline”(MeSH terms)or“guideline*”or“practice guideline”or“consensus*”or“routine*”or“recommendation”)。

1.1.2 系統評價的檢索

①檢索資源：CNKI、萬方、維普、Cochrane library、CINAHL、Web of Science、PubMed數據庫。②檢索式：中文檢索式為(“MCI”或“輕度認知功能損害”或“輕度認知功能減退”)合并(“系統評價”或“meta分析”或“Meta分析”或“薈萃分析”或“匯總分析”)。英文檢索式為(“mild cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment*”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or“MCI”or“MCD”)and(“meta-analysis as topic*”(MeSH terms)or“systematic review*”or“meta-analysis and systematic review”)。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

臨床實踐指南、系統評價/Meta分析、質性研究的系統評價/Meta整合。

1.2.1.1 臨床實踐指南

臨床實踐指南作為最常用的指導性文件，目的是為幫助醫師和病人在特定臨床情景下，對合理的衛生保健做出決策，促進了衛生服務的公平性，節省了政府的衛生支出，臨床實踐指南是縮小當前最佳證據與臨床實踐之間距離的臨床決策工具，是規范醫療行為和提高醫療服務質量的重要措施[8]。根據指南制定的方法臨床實踐指南可分為：①循證實踐指南(evidence-based clinical guideline)，即基于系統評價的且對各種備選干預方式進行利弊評估后提出的最優指導意見。針對特定的臨床問題，廣泛收集相關研究，并對其進行嚴格質量評價，對相應研究進行結果匯總，最后形成推薦意見。②專家共識指南(consensus based guideline)，由行業專家組成指南制定小組，再召開全體專家參與的指南研討會，通過專家共識，制定推薦意見。當前國內已經發表的指南中大多數屬于專家共識指南。

1.2.1.2 系統評價

系統評價也叫系統綜述，是一種全新的文獻綜合方法，是指針對某一具體臨床問題(如疾病的病因、診斷、治療、預后、護理等)，系統、全面地收集所有已發表或未發表的臨床研究，采用臨床流行病學嚴格評價文獻的原則和方法，篩選出符合質量標準的文獻，進行定性或定量合成，得出綜合可靠的結論[9]。

1.2.1.3 Meta整合綜合方法

質性研究的Meta整合綜合方法是對同類質性研究的結果進行收集、比較、分析及歸納的方法，是質性研究整合中最重要的一種方法[10]。

1.2.2 研究對象的納入與排除標準

1.2.2.1 納入標準

MCI診斷中涉及以下核心原則即被納入，包括①認知功能下降：主訴或知情者報告的認知損害，或客觀檢查有認知損害的證據；②日常生活活動(activities of daily living,ADL)正常；③無癡呆。常用的診斷標準有：①Petersen等[11]診斷標準；②2004年MCI國際工作組提出了MCI的廣義診斷標準[12]；③1994年美國精神障礙診斷與統計手冊第4版輕度認知功能損害研究用診斷標準[13]；④歐洲AD協會MCI工作組于2006年提出新的MCI診斷標準[14]；⑤國內肖世富等[15]提出的診斷標準；⑥韋氏成人智力量表第4版(WAIS-IV)[16-17]，共包括11項分測驗。

1.2.2.2 排除標準

MCI人群中包括：①嚴重腦部器質性病變所致認知障礙的病人；②合并有嚴重心血管、肝、腎和造血系統等原發性疾病、嚴重并發癥者，如患有心肌梗死、嚴重的心律失常、心力衰竭、腎衰竭、癌癥、血液病、癲癇病史的病人；③有精神病史、存在失語、顯著的肢體殘疾等認知和行為功能障礙，不能表述意見，無法完成護理干預者。

1.2.3 干預措施

研究方案限定為非藥物干預方案。經文獻檢索，初步確定其非藥物干預大致包括中醫非藥物干預、飲食干預、運動干預、認知干預及質性研究方面。通過對文章標題及摘要，進行進一步篩選，保留與本研究主題相關的文章。在課題進展中，隨時查閱相關文獻，了解國內外的研究動態，對文獻進行及時補充和完善。

1.3 資料提取

由兩名研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如遇分歧，則通過討論解決或交由第三方裁決。按照不同的納入文獻類型制定相應的文獻提取表，如指南資料提取表包括納入指南、開發機構、組織、發布更新時間、文獻類型、參考文獻數、相關推薦、推薦等級。系統評價提取表包括發表時間、研究個數、樣本量、證據來源、干預類型。

2 檢索結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索MCI非藥物管理指南706部，經逐層篩選，最終獲得1部指南[2]，涵蓋非藥物管理內容，包括認知干預、運動干預等，納入指南的基本特征見表1。初步檢索MCI非藥物干預相關系統評價1 268篇，去重后獲得800篇文獻，通過閱讀題目、摘要排除文獻757篇，排除綜述等文獻14篇，最終獲得29篇[18-46]。文獻篩選流程及結果見圖1。通過檢索文獻、閱讀與分析，初步形成5大關注的主題，包括中醫非藥物干預、飲食干預、運動干預、認知干預、質性研究。檢索到4篇[18-21]MCI針刺療法相關系統評價，7篇[22-28]MCI飲食干預系統評價(包括4篇地中海飲食文獻，1篇補充維生素B，2篇咖啡攝入)，MCI運動干預系統評價12篇[29-40](包括太極運動、有氧運動)，4篇[41-44]MCI認知干預系統評價，2篇[45-46]MCI質性研究系統評價。詳見表2。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入指南概況及相關推薦意見

表2 納入系統評價的基本信息

2.2 非藥物干預分類

2.2.1 中醫非藥物干預

近年來，針刺及針刺合并其他方法治療MCI的臨床報道得到了廣泛關注，大部分治療效果也進一步明確，針刺治療MCI的機制也持續被探討研究。本研究獲得4篇針刺療法治療MCI的系統評價[18-21]，未獲得與穴位按摩、耳穴貼壓等其他中醫非藥物干預治療MCI的相關系統評價。所納入研究的對照組，常選用藥物治療如中藥治療(安理申)，西藥治療(尼莫地平、都可喜、多奈哌齊、茴拉西坦)。結局指標的設定常選取認知功能的評價(MMSE、MoCA)、ADL，安全性評價、有效率評估，而有效率的評估大多是采用事件發生數/樣本總數。MMSE評分情況：3項研究[18-20]結果表明針刺聯合尼莫地平治療MCI的臨床療效優于單用尼莫地平，2項研究[18,20]結果顯示針刺治療MCI的MMSE得分優于單純的西藥治療。ADL評分情況，僅1篇系統評價[19]分析了針刺療法治療MCI在ADL評分上的療效，其結果顯示針刺結合西藥治療效果優于單用西藥，即能夠改善MCI病人的ADL。MOCA評分情況，1項研究[20]顯示針刺結合西藥治療效果優于單用西藥，即能夠改善MCI病人的ADL。另外，4項研究[18-21]對安全性評價進行報道，在針刺過程中可能出現出血、暈針或瘀血等現象，但未直接引起負性結局和其他不良反應，且經及時處理后癥狀能得到改善，服用尼莫地平的病人中也有出現胃腸道癥狀及輕微頭痛、頭暈等現象。

2.2.2 飲食干預

MCI的飲食干預相關系統評價共7篇，具體飲食干預方案包括地中海飲食(4篇)、咖啡(2篇)，B族維生素營養補充劑(1篇)，隨訪時間為2.2～28.0年。納入原始研究以前瞻性隊列研究為主，僅1篇研究為隨機對照試驗研究。

2.2.2.1 地中海飲食

地中海飲食作為一種混合型飲食模式，目前備受推崇。地中海飲食源于西班牙、意大利和其他地中海沿岸國家，由清淡且富含營養的食物組成，其飲食的特點主要是食物多樣，營養豐富，富含ω-3脂肪酸，抗氧化劑等成分，主要以高攝入蔬菜、水果、谷類、豆類、堅果；攝入不飽和脂肪酸(主要是以橄欖油為主)；適當進食魚肉；進食低到中等量的乳制品；少量攝入紅肉制品；用餐時輔以適量葡萄酒。本研究共納入3篇地中海飲食系統評價，其研究結果均高傾向于地中海飲食可延緩認知功能下降、降低MCI/AD發病風險[22,26,28]。

2.2.2.2 其他飲食

有部分研究顯示，維生素營養補充劑對MCI病人無明顯改善作用，如2014年Li等[27]的系統評價僅納入2篇隨機對照試驗研究，樣本量共計539例，其結果顯示對MCI病人認知功能、記憶力、執行力、注意力均無明顯改善作用，且新指南[2]指出目前尚無高質量的長期研究證實膳食制劑能夠改善MCI病人的認知功能或延遲MCI病人的病情進展。喝咖啡或茶是否能促進還是延緩AD的發生，仍有較大的爭議。

2.2.3 運動干預

MCI的非藥物干預大多集中在運動干預。本研究共納入1篇相關指南，其結果顯示臨床醫生可將每周2次的定期運動鍛煉作為MCI病人整體治療的一部分(B級推薦)，可推薦病人進行定期的運動鍛煉，鼓勵病人做有意義、感興趣的活動及規律運動等[2]。共納入12篇MCI運動干預系統評價(包括太極運動、有氧運動等)，結局指標的設定常選取整體認知功能、執行力及記憶力。體育鍛煉或運動是指人們根據身體需要自我選擇有計劃、有結構、具有重復性的體力活動，目的是為了提高或者保持一種或幾種身體能力[53]，包括有氧運動、抗阻運動、身心運動。有氧運動指使用身體的大肌肉群持續進行長時間的、有節奏性的一種運動模式[53]，如步行、跑步、游泳等活動。有研究顯示，有氧運動對MCI病人認知功能有潛在的積極影響，對記憶力(包括即時回憶能力和延遲回憶能力)有重要但并非顯著影響[36]。然而考慮到評價指標、有氧運動干預的類型、頻率和持續時間的差異等特征及具體要求，有氧運動對認知功能的影響仍需進一步深入探討、細化機制?？棺柽\動指肌肉在克服外來阻力時進行的力量訓練[53]，如自由重力訓練、機械阻力訓練或類似的運動訓練。有研究顯示，抗阻運動能夠改善MCI病人執行能力[29]。身心運動指在進行身體活動的同時集中注意力、控制呼吸，以此來提高身體力量、平衡、柔韌性，促進身體健康[53]，如太極拳、氣功等。太極拳對認知功能具有積極影響，既往研究呈現一致性結論[33]，但由于各式太極拳的強度、活動時間、太極拳的教學和學習的質量以及練習形式之間的差異，未來仍需要對太極拳的干預流程進行循證研究，以明確各個干預環節。

2.2.4 認知干預

MCI的認知干預系統評價共計4篇，合計樣本量3 779例。認知干預主要包括3種方式，即認知刺激、認知康復和認知訓練。所納入研究的對照組，常選用常規治療或傳統認知功能訓練。結局指標的設定常選取整體認知功能的評價、工作記憶、不同認知域、ADL及生活質量。認知刺激通常是指一些帶有娛樂性質的非特異性的認知活動，常在小的團隊活動中進行。認知康復通常是針對明顯的功能缺損開展訓練從而改善病人的ADL，減少殘疾。而認知訓練則是通過強化認知練習來重建或者恢復腦的認知儲備[54]。已有研究證明，對老年人進行特定的認知訓練可以改善神經生理以及心理方面的問題[54]。2016年中國老年醫學學會認知障礙分會專家共識建議：認知功能訓練每周5次或6次，每次1 h，強調以病人為主體，時間和強度遵循個體化原則，主要包括記憶力訓練、定向力訓練、語言交流能力訓練等[55]。且新指南進一步肯定了認知功能訓練的作用，首次推薦MCI 病人進行認知功能訓練(C級推薦)[2]。

2.2.5 質性研究

共納入2篇[45-46]質性研究系統評價，分別圍繞社區病人對輔助或改善認知能力相關技術的可用性和可接受性，MCI病人患病后的真實體驗兩個研究問題進行研究，形成相應主題，獲取與MCI病人或照顧者的真實體驗(患病后、接受某一干預后等)。

3 討論

3.1 非藥物干預的重要性

《世界阿爾茨海默病2015報告》指出，到2050年，全球AD的患病人數將從目前的4 680萬增加至1.315億。2011年4月，美國國家衛生研究所所屬國家衰老研究所(National Institute on Aging,NIH)和阿爾茨海默病協會(Alzheimer′s Association,AA)對AD的診斷標準進行了修訂，將AD分為3個階段[56]。①臨床前階段：無癥狀，僅部分生物標志物檢測結果呈陽性；②AD所致MCI階段：癥狀輕微、未達到癡呆癥程度，同時存在神經元受損和(或)β-淀粉樣蛋白沉積現象；③AD型癡呆癥階段。上述AD的3個階段中，MCI作為AD的前驅階段患病率較高，被看作是AD的預警信號。因此，對MCI早診斷和早干預尤為重要。MCI的治療干預分為藥物干預和非藥物干預兩個方面。藥物干預方面，國外有系統綜述研究發現，使用抗精神病藥物會增加病人死亡率[57]。2018年美國神經病學會發布指南指出目前還沒有批準用于治療認知障礙病人的藥物，且由于缺乏高質量的證據支持，并不認可藥物治療MCI[2]。另外，美國神經病學會也指出前AD一線治療藥物(如乙酰膽堿酶抑制劑)目前只能緩解早期病人的認知障礙，提供適度的癥狀改善作用，無法阻止病情的進展。而非藥物干預有別于藥物干預，其著重于病人、照顧者以及環境在治療過程中的相互作用，非藥物干預可以對病人的認知、情感以及日常生活等多方面起到改善作用，提高病人的正性自我感知，進而改善病人的病情，且大量研究顯示其具有積極的改善作用[58-59]。因此，越來越多的學者建議將非藥物干預作為MCI病人的首選治療方法。

3.2 MCI非藥物干預的高級別證據系統檢索及評價的必要性

MCI非藥物干預研究質量參差不齊，存在較多零散的原始研究證據，尚缺乏科學嚴謹的證據綜合評價及MCI非藥物干預管理指南，進而在使用時造成偏倚的結論可能性較大，且考慮到在對合并后的結果進行解讀時，如不綜合考慮證據質量，下結論時可能存在偏頗和誤導。而證據總結是對一特定主題的研究證據和(或)其他來源的觀點和意見進行評價和分析，可幫助進行衛生保健決策。因此運用循證醫學的方法對高級別證據進行系統檢索、分類、評價、整合與再評價尤為重要。

3.3 MCI非藥物干預循證證據不足，缺乏整合評價

指南是連接證據與實踐的橋梁，基于系統評價和證據分級基礎上的循證臨床實踐指南已經成為制定指南的國際趨勢。但經檢索，關于MCI的非藥物干預指南僅納入1篇。另外，筆者經文獻檢索，僅檢索到4篇針刺治療MCI系統評價，未涉及其他類中醫非藥物干預的高級別證據，因而對于已有的零散原始研究證據來說，非藥物干預對MCI的干預效果仍缺乏科學嚴謹的證據綜合評價?！督】抵袊?030”規劃綱要》提出應大力發展中醫非藥物療法，使其在常見病、多發病和慢性病防治中發揮獨特作用[60]?！度珖o理事業發展規劃(2016—2020年)》也明確指出應充分發揮中醫護理在疾病治療、慢病管理、養生保健、康復促進、健康養老等方面的作用[61]。

另外，關注定量研究的同時，不能忽視定性研究，經檢索本研究僅納入2篇MCI質性研究文章。質性研究是指在自然情境下，采用多種資料收集方法，如訪談、觀察、實物分析等，對研究現象進行深入分析，從原始資料中形成結論和理論，通過與研究對象互動，對其行為和意義建構獲得解釋性理解的一種活動，故在研究人類健康與疾病的過程中，質性研究被認為是較恰當的方法，其在護理領域中也越來越受到研究者的重視，同時質性研究的結果也需進行評價整合才可以為循證護理實踐引用。綜上所述，護理證據來源廣泛，非藥物干預對MCI的干預效果、定性研究、定量研究結果均亟待整合評價，期待未來更多的MCI非藥物干預為決策提供依據。

3.4 MCI調查工具及診斷標準有待進一步統一

隨著國際社會對MCI的關注，MCI的調查工具和診斷標準也在不斷地更新和完善。在納入的研究中對于MCI的診斷標準不統一，涉及的量表數量眾多，不同結局指標的設定可以理解為研究人員對同一健康問題的關注點的差異，但缺乏規范和完整的結局指標設定會導致未來證據整合上的困難，影響證據驗證和推廣。使得世界各地MCI的患病率存在差異，缺乏可比性，而其中最常用的是Petersen等[11]診斷標準，但2014年陳念東等[62]對不同診斷標準進行比較分析，其結果顯示采用廣義MCI診斷標準較Petersen標準診斷MCI患病率高，其包含了更多類型的癡呆臨床前體，有利于早期發現MCI及防治。另外，通過查閱文獻發現輕度認知功能患病率的篩查通常會聯合使用多個量表，以提高篩查的準確性。因此在今后尋求統一的診斷標準尤為重要。

4 小結

MCI病人的早期干預，尤其是非藥物干預對避免或延緩MCI向AD轉化具有重要意義。醫務工作者作為居民健康的“守門人”，應充分了解、掌握MCI非藥物干預措施，對MCI病人及照顧者進行更好的健康宣教和指導。本研究僅對MCI非藥物干預研究進行分類概括與總結，之后系列文章會從中醫非藥物干預、飲食干預、運動干預、認知干預及質性研究等方面分別進行證據總結與評價，探討MCI非藥物干預的循證研究，以促進MCI及AD相關高質量證據的臨床應用。