去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷對急性髓系白血病患者生存質量及毒副作用的影響

滕 志，雷 秦

陜西核工業215醫院血液科 (咸陽 712000)

急性髓系白血病是一種嚴重致死性血液系統腫瘤，起源于肝細胞，以骨髓造血抑制為主要特征，主要表現為貧血、骨痛、發熱、出血等，對患者生活質量造成嚴重影響[1]。臨床治療中多采用不同作用機制化療藥物聯合使用和造血干細胞移植進行治療，其中以阿糖胞苷聯合蒽環類抗生素方案最為常見。且有關研究指出，除M3外的急性髓系白血病患者采用蒽環類藥物聯合阿糖胞苷可獲得較好的效果，臨床完全緩解率高達80%～90%。但因化療藥物毒副作用及多藥耐藥性等，將在一定程度上限制高劑量化療藥物的使用，導致復發率較高[2]。去甲氧柔紅霉素是一種由柔紅霉素衍生而來的蒽環類藥物，具有較強的親脂性和半衰期，且抗腫瘤效果顯著[3]。基于此，本研究對我院74例急性髓系白血病患者展開研究，進一步探討該病患者采用去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷治療的效果。

資料與方法

1 一般資料 通過我院醫學倫理委員會審核，選擇本院2015年3月至2018年7月74例急性髓系白血病患者，參照隨機數表法進行分組，每組37例。對照組中男21例，女16例；年齡37～59歲，平均年齡(49.89±7.83)歲；FAB分型：M0型1例，M1型2例，M2型18例，M4型5例，M5型4例，M6型2例，未分類5例。觀察組中男20例，女17例；年齡37～60歲，平均年齡(49.91±7.85)歲；FAB分型：M1型3例，M2型21例，M4型4例，M5型4例，M6型3例，未分類2例。兩組FAB分型、年齡及性別對比差異無統計學意義(P>0.05)，具有可對比性。入選者均已知并自行簽署知情同意書。納入標準:①符合《血液病診斷及療效標準》[4]診斷標準，且經外周血常規及免疫組織化學檢查確診；②心電圖及肝腎功能正常；②預計生存期>3個月；③既往未經治療；④美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分≤3分。

2 治療方法 對照組采用阿糖胞苷(國藥準字H20074232)治療，靜脈滴注阿糖胞苷150 mg/(m2·d)，1～2次/d；靜脈注射柔紅霉素(國藥準字H33020925)40 mg/(m2·d)+0.9%氯化鈉注射液10 ml，1次/d，連續或隔日給藥。觀察組采用去甲氧柔紅霉素(國藥準字H20040600)聯合阿糖胞苷治療，阿糖胞苷治療方法與劑量與對照組相同，靜脈注射去甲氧柔紅霉素10 mg/(m2·d)，連續治療3 d。兩組均以7 d為一個療程，隨訪6個月。治療期間均對肝功能進行密切觀察，可采用早期保肝藥物治療。若治療中出現出血傾向可適量輸注濃縮紅細胞，待患者病情完全緩解后實施常規維持化療。

3 評價指標 ①臨床效果標準[5]：治療7 d時染色體恢復正常，形態學及分子水平完全緩解，但未完全恢復血細胞計數為完全緩解；骨髓幼稚細胞比例<5%，或幼稚細胞比例較治療前下降>50%為部分緩解；治療后緩解情況未達上述標準為穩定；治療后病情無明顯變化或惡化，甚至死亡為病情進展。治療總有效率為完全緩解率為部分緩解率之和。②KPS評分：分別于治療前及治療6個月時采用卡氏功能狀態評分量表(Karnofsky，KPS)評分評估患者生存質量，共計100分，且得分越高表示生存質量越好[6]。③毒副作用：記錄兩組治療期間及治療后兩組惡心嘔吐、白細胞下降及骨髓抑制發生情況。

結果

1 臨床效果 相較于對照組，觀察組治療總有效率較高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床效果對比[例(%)]

2 KPS評分 兩組治療前KPS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組相比，觀察組治療后KPS評分較高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后KPS評分對比(分)

3 毒副作用 相較于對照組，觀察組治療毒副作用發生率較低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療后毒副作用發生情況對比[例(%)]

討論

誘導緩解和鞏固治療及維持治療是急性髓系白血病患者傳統化療模式，但隨著研究不斷深入治療方案及手段得到不斷優化，可采用新型藥物或造血干細胞抑制等防止治療難治性及復發性急性髓系白血病，可極大程度上改善患者生存周期及生活質量[7]。但急性髓系白血病患者治療中還需進一步改善其生活質量，特別是年齡較大的患者，因其機體耐受力差，造成化療過程中產生多種不良反應，進而造成患者不耐受化療而放棄或中斷治療，對治療效果及生存質量造成影響。

蒽環類抗生素聯合阿糖胞苷是治療急性髓系白血病患者的經典誘導方案，其中柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素為常見的蒽環類抗生素，可有效改善患者病情，延長患者生命周期[8]。本研究結果中，觀察組治療總有效率及治療后KPS評分明顯高于對照組，表明去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷治療可有效改善患者病情，提高生存質量及治療效果。阿糖胞苷是一種合成的嘧啶核苷酸，進入人體后可經激酶磷酸化轉為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，進而對DNA聚合酶的合成及二磷酸胞苷轉為二磷酸脫氧胞苷發生抑制，進而對細胞DNA聚合和合成產生抑制作用，影響細胞增殖[9]。但該藥物屬于細胞周期特異性藥物，對S期增殖期細胞具有較高的敏感性，但其對蛋白質和RNA合成的作用較弱，且其抗病毒選擇性較差易產生骨髓抑制等其他嚴重不良反應[10-11]。去甲氧柔紅霉素是一種新型蒽環類藥物，是在柔紅霉素的蒽環結構中第4個碳元素上去除一個人工合成的甲氧基團，但該變化方式可促進去甲氧柔紅霉素對類脂的親和力及脂溶性增強，可將細胞膜更快、更易穿透，且更易被細胞攝取，且其耐受ABC蛋白的藥物外排，將微小殘留病灶細胞殺傷，進而充分發揮較高的細胞殺傷作用[12]。同時該藥可影響拓撲異構酶Ⅱ活性，對核酸合成產生抑制作用，加之其更易通過細胞膜，可促進細胞及骨髓細胞中藥物濃度增加，實現抗腫瘤的效果。此外，去甲氧柔紅霉素的親脂性明顯優于柔紅霉素，且半衰期為41～69 h，更易進入細胞及血腦屏障，將腫瘤細胞DNA單鏈效果較好的破壞，抗腫瘤活性約為柔紅霉素的5倍[13]。因此，去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷治療可有效增強治療效果，改善患者生存質量。

蒽環類抗生素及阿糖胞苷是臨床治療急性髓系白血病的常用方法，隨著患者生理功能減退及機體耐受力較差，易產生多種毒副作用，引起不良反應而造成患者無法耐受治療方案而中斷治療，進而增加患者死亡風險。本研究中，觀察組不良反應發生率明顯低于對照組，表明去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷治療可有效減少不良反應發生，提高用藥安全性。分析其原因為去甲氧柔紅霉素不會產生P糖蛋白的表達，難以引起獲得性耐藥，且心臟毒性小，與其他蒽環類藥物無交叉耐藥性。聯合阿糖胞苷使用可產生協同效應，進而有效提高用藥的安全性[14]。但需要注意的是，蒽環類藥物被還原為半醌自由基而產生脂膜過氧化，進而對線粒體的呼吸作用產生抑制作用，造成細胞內鈣釋放而導致鈣超載，造成心肌損傷發生風險增加[15]。

綜上所述，急性髓系白血病患者采用去甲氧柔紅霉素聯合阿糖胞苷治療可獲得顯著的治療效果，有效減輕患者毒副作用，促進生存質量改善。