中藥藥物警戒淺述?

高 雅，安 宏，徐旻灝，黃江鵬，徐世杰

(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

1 藥物警戒表述的概念

上世紀(jì)70年代，藥物警戒一詞首次由法國(guó)醫(yī)藥學(xué)家提出，其所指最初基本屬于藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction, ADR)監(jiān)測(cè)的范疇[1]。經(jīng)過(guò)40余年的實(shí)踐，藥物警戒的含義已擴(kuò)展為包括 ADR監(jiān)測(cè)在內(nèi)的從藥物研發(fā)到生產(chǎn)、從上市到臨床應(yīng)用的整個(gè)藥物生命周期的監(jiān)控與警示。

藥物警戒表述是對(duì)藥物安全性信息的描述，旨在指導(dǎo)醫(yī)藥工作者和患者合理使用藥物，便于追蹤藥物警戒信息。狹義的藥物警戒表述僅涉及藥物的毒性、不良反應(yīng)、禁忌和注意事項(xiàng)等，而廣義的藥物警戒表述內(nèi)容應(yīng)包括與藥物安全相關(guān)的藥物組成、功能主治、藥理毒理研究、制劑工藝、不良反應(yīng)、配伍禁忌和注意事項(xiàng)等諸多方面。

2 藥物警戒表述的意義

自古及今，由藥物帶來(lái)的危害不計(jì)其數(shù)：沙利度胺曾造成大量新生兒畸形的悲劇，苯乙雙胍曾因較高的乳酸酸中毒風(fēng)險(xiǎn)而退市，羅格列酮因增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)而在歐洲退市，而每年因藥物安全問(wèn)題而夭折于研發(fā)階段的新藥更是不計(jì)其數(shù)。全面而深入的藥物警戒表述，一方面可規(guī)范制藥企業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)行為，從源頭上保證用藥安全，另一方面也便于藥品上市后ADR信息的收集。

近20年來(lái)，隨著物流業(yè)和互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的發(fā)展，人們求醫(yī)問(wèn)藥的方式發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變。由于患者缺乏醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)知識(shí)而導(dǎo)致的藥物誤用和濫用給藥物警戒工作提出了新的挑戰(zhàn)。準(zhǔn)確的藥物警戒表述不僅有助于醫(yī)藥工作者評(píng)估治療的風(fēng)險(xiǎn)與收益，更是保證患者用藥安全的最后一關(guān)。

3 中藥藥物警戒表述概況

中醫(yī)學(xué)自古重視用藥安全問(wèn)題。《素問(wèn)·五常政大論》即載：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無(wú)毒治病，十去其九”，對(duì)毒性藥物的分級(jí)和使用提出了規(guī)范。《素問(wèn)·腹中論》亦有“石藥發(fā)癲，芳草發(fā)狂”的藥物不良反應(yīng)記載。在妊娠禁忌方面，《素問(wèn)·六元正紀(jì)大論》提出“有故無(wú)殞?zhuān)酂o(wú)殞也”的妊娠用藥原則。《神農(nóng)本草經(jīng)》將藥物分為上中下三品，以四氣五味標(biāo)識(shí)藥性，以有毒無(wú)毒對(duì)毒性分級(jí)，便于醫(yī)者正確用藥，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。《傷寒雜病論》針對(duì)不同體質(zhì)和病癥，提出了禁汗、禁吐、禁下等治療禁忌。《神農(nóng)本草經(jīng)》提出的藥物配伍“七情”對(duì)中藥配伍禁忌理論作了系統(tǒng)闡述，為歷代醫(yī)家所宗。唐宋以降，隨著“十八反”“十九畏”逐漸成型，中醫(yī)對(duì)配伍禁忌的認(rèn)識(shí)也日趨成熟。這些極具中醫(yī)藥特色的安全用藥理論構(gòu)成了中藥藥物警戒的雛形。

中藥藥物警戒是現(xiàn)代藥物警戒理論與傳統(tǒng)中藥藥物警戒結(jié)合的產(chǎn)物[2]。與一般藥物警戒不同，傳統(tǒng)中醫(yī)理論與臨床特色貫穿于中藥藥物警戒研究始終。中藥特有的性味歸經(jīng)、證候禁忌和配伍宜忌等都是現(xiàn)代藥物警戒研究不能替代的。因而，在中藥藥物警戒表述中，既要結(jié)合現(xiàn)代藥物警戒理論，又不能脫離中醫(yī)理論與臨床特色。

通過(guò)整理《中國(guó)藥典》2015版一部收載的618種中藥材及飲片[3]的藥物警戒表述可以發(fā)現(xiàn)，盡管所有藥物均有藥物警戒表述，但多數(shù)表述內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)單，如妊娠警戒中僅有“禁用”“忌用”或“慎用”的簡(jiǎn)單標(biāo)識(shí)，對(duì)藥理毒理的描述也僅限于傳統(tǒng)的性味歸經(jīng)及有毒無(wú)毒。在配伍警戒方面，僅涉及“十八反”“十九畏”等傳統(tǒng)配伍禁忌，卻未見(jiàn)相關(guān)現(xiàn)代研究。

表1顯示，其次，藥物警戒表述不夠規(guī)范。在毒性標(biāo)識(shí)方面，部分有毒藥物如木通、山慈姑之類(lèi)未標(biāo)明毒性，而如川楝子、小葉蓮之類(lèi)雖標(biāo)明有毒卻無(wú)相關(guān)警戒。注意事項(xiàng)的描述亦存在同樣問(wèn)題，如青葉膽標(biāo)明虛寒者慎服，而川楝子、板藍(lán)根之類(lèi)苦寒藥物卻無(wú)相關(guān)警戒。另外，個(gè)別藥物缺少性味歸經(jīng)描述(顛茄草)，而用法用量和貯藏要求信息亦缺(蔓荊子、顛茄草、赭石)。

表1 《中國(guó)藥典》2015版一部中藥材及飲片藥物警戒表述 (%)

表2顯示，通過(guò)對(duì)《中國(guó)藥典》2015版一部收載的1933個(gè)中藥成方制劑和單味制劑[3]的藥物警戒表述整理可見(jiàn)，所有藥物均有詳略不一的藥物警戒表述，且表述內(nèi)容多樣，不僅有體現(xiàn)傳統(tǒng)特色的證候警戒，亦有現(xiàn)代藥物警戒的內(nèi)容。整體上雖較《中國(guó)藥典》2005版有所改善[4]，但表述內(nèi)容簡(jiǎn)單的情況仍然存在。其次，部分藥物同名，處方組成亦相同，僅劑型有一定區(qū)別，但是二者的注意事項(xiàng)卻不同，如心腦康片下未列“注意事項(xiàng)”，而心腦康膠囊下則注明“孕婦禁用”；再如連花清瘟片和連花清瘟顆粒下無(wú)“注意事項(xiàng)”，而連花清瘟膠囊下則標(biāo)明“風(fēng)寒感冒者慎服”。此外，部分藥物警戒表述缺失，如安兒寧顆粒存在毒性藥物卻未標(biāo)明相關(guān)警戒內(nèi)容。

表2 《中國(guó)藥典》2015版一部中藥成方制劑和單味制劑藥物警戒表述 [種(%)]

注：常規(guī)警戒指“忌辛辣、油膩”或“飲食清淡”等一般注意事項(xiàng)。

鑒于《中國(guó)藥典》的重點(diǎn)在于記載藥品的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)格，而非臨床應(yīng)用，我們又對(duì)《國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南(中成藥)2012版》中223種中成藥(含附方)的藥物警戒表述進(jìn)行了整理。表3顯示，證候警戒表述占比達(dá)82.96%，表明中藥藥物警戒表述仍具有鮮明的中醫(yī)藥特色，而對(duì)藥理作用的描述亦占93.27%，體現(xiàn)了現(xiàn)代藥物警戒研究的要求。

表3顯示，目前，藥物警戒表述內(nèi)容簡(jiǎn)單的問(wèn)題依然存在。首先，尚有15種中成藥未標(biāo)明藥理作用，而已標(biāo)明的208種中成藥的藥理作用描述簡(jiǎn)單，遠(yuǎn)不及化學(xué)藥品的相關(guān)表述內(nèi)容豐富。其次，不良反應(yīng)表述僅占不到50%，且內(nèi)容多為個(gè)案報(bào)道，缺乏大樣本研究結(jié)果。再次，一般飲食警戒表述占比達(dá)86.55%，涉及內(nèi)外婦兒各科疾病，而其內(nèi)容僅為“忌食辛辣、油膩，飲食清淡”等，缺乏特異性。此外，季德勝蛇藥片和云南白藥氣霧劑缺少方解，而云南白藥、云南白藥膏、云南白藥酊則同時(shí)缺少藥物組成和方解。

表3 國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南(中成藥)2012版藥物警戒表述 [種(%)]

注：表中所列“配伍禁忌”中不包括“十八反”“十九畏”等傳統(tǒng)配伍禁忌，因其已在《國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南(中成藥)2012版》的總論中有集中論述

由上可知，盡管我國(guó)有數(shù)百種中藥飲片及數(shù)千種中藥成方制劑，但在中藥藥物警戒表述上仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后日本漢方藥，更遑論化學(xué)藥品。在內(nèi)容上，中藥藥性和傳統(tǒng)禁忌仍是中藥藥物警戒表述的主體，而現(xiàn)代藥物警戒表述受限于基礎(chǔ)和臨床研究普遍簡(jiǎn)單甚至缺如。無(wú)論是《中國(guó)藥典》還是《國(guó)家基本藥物臨床應(yīng)用指南》，無(wú)一列出獨(dú)立的中藥毒理研究，亦無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)表述。這些中藥藥物警戒表述問(wèn)題不僅會(huì)影響醫(yī)生合理用藥，更易使患者產(chǎn)生中藥毒副作用小或無(wú)毒副作用的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。

4 建立中藥藥物警戒法規(guī)的對(duì)策與建議

4.1 從源頭加強(qiáng)中藥安全管理

中藥制劑常常由天然藥物直接或間接加工而成，其質(zhì)量控制較單一成分的化學(xué)藥物而言更加困難。不規(guī)范的中藥材種植和加工不僅影響藥效，亦可能因藥材質(zhì)量或炮制不當(dāng)而產(chǎn)生無(wú)法預(yù)料的用藥安全問(wèn)題[5]，對(duì)藥品不良反應(yīng)追蹤造成困難。將中藥材質(zhì)量監(jiān)控納入中藥藥物警戒體系，一方面有助于從源頭保證中藥用藥安全，另一方面也可擴(kuò)大中藥不良反應(yīng)的追溯范圍。

4.2 加強(qiáng)經(jīng)典成藥的ADR監(jiān)測(cè)

經(jīng)典成藥一般指中醫(yī)藥在發(fā)展過(guò)程中形成的歷史悠久、療效確切、工藝成熟、大眾公認(rèn)的中藥成方制劑。這些經(jīng)典成藥組方嚴(yán)謹(jǐn)，經(jīng)過(guò)數(shù)百乃至上千年的臨床實(shí)踐，與其他中成藥相比療效更可靠，安全性更高。對(duì)于已經(jīng)上市的經(jīng)典成藥，不妨采取“老人老辦法”的規(guī)定，一方面在深入藥理毒理研究的基礎(chǔ)上繼續(xù)在藥品市場(chǎng)流通，另一方面應(yīng)完善中藥藥物警戒體系，加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè)，重視基層藥店執(zhí)業(yè)中藥師在藥物警戒中的作用，重視非處方中成藥不良反應(yīng)的收集和上報(bào)，并從被動(dòng)監(jiān)測(cè)向主動(dòng)監(jiān)測(cè)過(guò)渡。

4.3 提高新藥上市的標(biāo)準(zhǔn)

中藥新藥開(kāi)發(fā)是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要環(huán)節(jié)，與經(jīng)典成藥不同，其療效和安全性未經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期歷史實(shí)踐檢驗(yàn)，因此首先應(yīng)提高“入門(mén)”標(biāo)準(zhǔn)。中藥新藥的開(kāi)發(fā)，在保持中醫(yī)特色的理法方藥基礎(chǔ)上，可效仿美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)對(duì)新藥的審批機(jī)制，要求完善的藥效、藥理、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)等報(bào)告。其次，對(duì)于上市后的中藥新藥還要加強(qiáng)ADR再評(píng)價(jià)，對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重的藥物予以退市。對(duì)于劑型不同的經(jīng)典成藥二次開(kāi)發(fā)，要采取與新藥相同的標(biāo)準(zhǔn)，增強(qiáng)質(zhì)量控制，防止資源浪費(fèi)和無(wú)序競(jìng)爭(zhēng)。

4.4 完善中藥藥物警戒表述規(guī)范

國(guó)家對(duì)中藥藥物警戒表述規(guī)范早有相關(guān)規(guī)定，如2006年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《中藥、天然藥物處方說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)指導(dǎo)原則》，即對(duì)中藥說(shuō)明書(shū)必備的內(nèi)容和表述規(guī)范作了具體要求，然而實(shí)際情況并不樂(lè)觀。如對(duì)不良反應(yīng)、禁忌和注意事項(xiàng)不清楚的仍允許以“尚不明確”來(lái)表述，對(duì)未進(jìn)行妊娠婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、藥物相互作用、臨床試驗(yàn)、藥理毒理和藥代動(dòng)力學(xué)等研究甚至允許“可不列此項(xiàng)”。與如此多的“網(wǎng)開(kāi)一面”相比，某些藥物警戒表述又顯得繁復(fù)而缺乏針對(duì)性，如“飲食宜清淡，忌油膩”等一般飲食禁忌適用于大部分疾病，近乎養(yǎng)生調(diào)病大綱，而何為清淡、何為油膩又無(wú)明顯界限，將這類(lèi)藥物警戒表述不加選擇地列入絕大部分中藥制劑毫無(wú)必要。