絕經前乳腺癌化療致閉經相關因素分析及絕經評估的研究

吳 卿， 謝賢和

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一。在中國，乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，居女性癌癥發病之首，以絕經前婦女居多[1]。輔助化療能延長早期乳腺癌患者的生存時間，尤其是年齡<50歲者[2]；但化療造成的卵巢功能損害能使部分乳腺癌患者發生暫時性或永久性閉經，稱為化療致閉經(chemotherapy-induced amenorrhea，CIA)。CIA是絕經前乳腺癌患者化療后最常見的并發癥之一，常帶來不孕、高脂血癥、骨質疏松、圍絕經期綜合癥、心血管疾病等一系列副作用，嚴重影響了婦女的生活質量。對于激素受體陽性的乳腺癌患者，規范、準確的內分泌治療不但經濟方便，而且可顯著提高療效[2]。內分泌治療的藥物選擇與患者是否絕經(卵巢功能永久性喪失)密切相關[3]。判斷女性是否達絕經狀態，僅僅依據月經狀態是不恰當的，需要同時結合性激素水平的變化。本研究擬觀察輔助化療對早期絕經前乳腺癌婦女月經的影響，探討CIA的發生及其影響因素，通過檢測血性激素水平，初步了解化療后卵巢功能的變化規律及CIA與絕經之間的關系，為乳腺癌婦女優化內分泌治療用藥提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1對象 收集筆者醫院2013年2月-2017年2月收治的300例新發絕經前乳腺癌女性患者，年齡中位數48歲(32～59歲)。所有患者均接受根治性手術(包括改良根治術及保乳根治術)和至少4個周期的輔助化療(包括新輔助化療)。化療方案包括含蒽環類藥物的化療方案、含紫杉類藥物的化療方案以及含蒽環類和紫杉類藥物在內的化療方案。其中，發生CIA者204例(68.0%)，未發生CIA者96例(32.0%)，性激素水平達絕經狀態者68例(22.7%)(表1)。

排除標準：(1)初始治療或隨訪過程中反映月經狀況的信息缺失；(2)隨訪過程中行雙側卵巢切除術或子宮切除術；(3)化療期間或結束后使用促性腺激素釋放激素或類似物；(4)既往接受過化療、放療、內分泌及靶向治療等抗腫瘤治療；(5)合并可能導致性激素水平異常的疾病，如肝硬化等。

1.2方法 從病歷資料中收集患者的信息，包括年齡、病理類型、腫塊分期、腋窩淋巴結轉移數、激素受體情況、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)表達情況、化療方案、是否接受放療、內分泌治療、曲妥珠單抗靶向治療等；同時收集患者的血性激素水平[卵泡刺激素(follicuke stimulating hormone, FSH)、黃體生成素(clutenizing, LH)、雌二醇(estraoliol, E2)]，檢測方法采用電化學發光法(表2)。血性激素的檢測時間間隔>1月，FSH和E2水平連續測定至少3次達絕經后水平者判斷為達絕經狀態。化療后月經的變化等信息通過門診就診記錄、電話隨訪獲得。隨訪截止時間為2017年10月1日，隨訪時間中位數為21月(8～56月)。

1.3統計學處理 數據采用SPSS 19.0統計軟件進行分析。采用ROC曲線、Fisher精確概率檢驗及卡方檢驗確定各因素與CIA之間的關系。使用Kaplan-Meier生存分析統計CIA發生時間與性激素達到絕經水平時間的差異，P<0.05為差別具有統計學意義。

2 結 果

2.1年齡與CIA的單因素分析 年齡與CIA的發生具有統計學意義(P<0.001)，曲線下面積(area under the curve，AUC)0.899(95%CI:0.863～0.935)。年齡影響CIA的最佳臨界值為43歲(圖1)。

圖1 年齡與CIA相關性分析的ROC曲線Fig 1 The ROC curve of correlation between age and CIA

2.2其他臨床病理特征與CIA的相關性分析 CIA 的發生與腫塊分期、腋窩淋巴結轉移數、病理類型、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、HER-2狀態無關(P>0.05)，與化療方案、是否接受放療、曲妥珠單抗靶向治療、內分泌治療無關(P>0.05，表3)。

表1 研究對象的一般情況

CIA：化療致閉經； HER-2：人表皮生長因子受體-2; T1：腫瘤最大徑≤2 cm； T2：2 cm<腫瘤最大徑≤5 cm； T3：腫瘤最大徑>5 cm； T4：任何大小的腫瘤直接侵犯胸壁或皮膚.

表2 性激素參考值范圍

2.3CIA與絕經的關系

2.3.1不同年齡組的月經狀態 300例中，發生CIA者204例(68.0%)，未發生CIA者96例(32.0%)，未發生CIA患者的年齡中位數為38歲(25～52歲)。發生CIA者中，99.0%(202/204)為≥35歲女性，1.0%(2/204)為<35歲女性；112例(54.9%)在化療結束后月經恢復，月經恢復的中位時間為6.7月(3.0～11.3月)。年齡≤45歲的患者較年齡>45歲的患者更容易恢復月經(91.4%vs35.8%)(P<0.001)。隨訪中發現，發生C1A者中有68例(33.3%)血性激素水平達到絕經后狀態；與年齡≤45歲者比較,絕經更多見于年齡>45歲者(1.4%vs50.0%)，差別有統計學意義(P<0.001)。至隨訪結束，24例(11.8%)患者發生CIA但性激素水平未達絕經狀態(表4)。

2.3.2CIA與絕經的關系 在Kaplan-Meier分析中，CIA發生在化療后2.6月(95%CI:2.331～2.869)，明顯早于血性激素達絕經水平的時間13.6月(95%CI:12.574～13.826)，且差別具有統計學意義(2.6月vs17.2月,P<0.001，圖2)。在46～50歲年齡組中，CIA發生在化療后與性激素達到絕經水平的時間比較，差別有統計學意義(P<0.001，圖3A)。在>50歲年齡組中，CIA的發生時間仍明顯早于性激素達絕經水平的時間(1.9月vs12.1月，P<0.001，圖3B)。

CIA：化療致閉經.圖2 CIA的發生時間與性激素達到絕經水平時間的差異Fig 2 The interval between CIA and menopause

臨床病理因素n總nCIA(%)腫塊分期 T110269(67.6) T2171117(68.4) T31611(68.8) T4117(63.6)腋窩淋巴結轉移數 012687(69.0) 1～39865(66.3) 4～95236(69.2) ≥102416(66.7)病理類型 非特殊浸潤性癌285192(67.4) 其他1512(80.0)ER和(或)PR陽性 是236157(66.5) 否6447(73.4)HER-2 陽性10476(73.1) 陰性196128(65.3)化療方案 含蒽環類5736(63.1) 含紫衫類87(87.5) 含蒽環和紫衫類235161(68.5)放療 是8358(69.9) 否217146(67.3)曲妥珠單抗治療 是3019(63.3) 否270185(68.5)三苯氧胺治療 是232159(68.5) 否6845(66.2)

CIA：化療致閉經； ER：雌激素受體； PR：孕激素受體； HER-2：人表皮生長因子受體-2； T1：腫瘤最大徑≤2 cm； T2：2 cm<腫瘤最大徑≤5 cm； T3：腫瘤最大徑>5 cm； T4：任何大小的腫瘤直接侵犯胸壁或皮膚.

表4 不同年齡組的月經狀態

CIA：化療致閉經.

A：46～50歲患者； B：>50歲患者.圖3 患者發生CIA與性激素達絕經水平時間的差異Fig 3 The interval between CIA and menopause

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，每年約有120萬例新增乳腺癌，有50萬人死于乳腺癌。其中，約1/3新發乳腺癌患者的年齡<50歲[4-6]。近10年來，中國主要城市的乳腺癌發病率增長了37%，死亡率增長了38.9%。與西方女性相比，中國女性乳腺癌發病年齡早10～15年，發病高峰為40～49歲，占患者總數的34.5%[7]。

目前，越來越多乳腺癌患者從輔助化療中獲益，尤其是年齡<50歲者[5]。一方面，化療通過直接的細胞毒作用殺死可能殘留的腫瘤細胞；另一方面，化療損傷抑制了卵巢功能、降低了雌激素水平，起到了內分泌的治療作用。然而，化療造成的卵巢功能損害常使部分乳腺癌患者發生暫時性或永久性閉經，稱為CIA。CIA的發生受到多種因素的影響，其中較為確定的是年齡，它是CIA發生的獨立危險因素。CIA對生存的影響尚有爭議，多數研究認為，CIA可以延長乳腺癌患者的生存時間，改善預后[8-9]，但同時可能給患者的生活帶來一系列不良影響，如骨質疏松、性生活質量下降、絕經期癥狀、不孕等[10-11]，以及由此給女性患者帶來的精神上和心理上的雙重壓力。對于激素受體陽性的乳腺癌患者，規范、準確的內分泌治療可顯著提高療效。而內分泌治療的藥物選擇與患者絕經狀態是密切相關的。因此，明確絕經前乳腺癌患者CIA發生的影響因素、是否絕經及相關預測指標對于后續輔助內分泌治療的用藥選擇有重大臨床意義。

迄今為止，幾乎所有研究對于年齡與CIA的關系有一致的定論，年齡是CIA發生的獨立影響因素，它不受化療方案、化療劑量或其他因素的影響。年齡對月經的影響終歸是化療藥物對卵巢的損傷。卵巢屬于化療敏感器官，卵巢儲備的卵泡數隨著年齡的增長逐漸減少，年齡較大者接受化療后卵泡更容易耗竭，卵巢功能更容易受細胞毒藥物的影響[12-13]。Rosendahl等的研究顯示，CIA在不同年齡組的發生率不同，在25～39歲組、40～44歲組、45～49歲組，CIA的發生率分別為32.1%，73.3%及92.4%；而在50～57歲組，CIA的發生率高達98.2%[14]。Jeruss等的研究報道了>40歲的早期乳腺癌患者在接受術后輔助化療后，CIA的發生率比年齡≤40歲者高[15]。Sonmezer等的研究發現，22%～56%的年齡≤40歲的CIA患者出現了月經恢復正常，而年齡>40歲的CIA患者中僅有11%[16]。李惠平等的研究報道，初始化療年齡≤40歲的乳腺癌患者CIA的發生率為15.88%，恢復率為58.82%；初始化療年齡>40歲者CIA的發生率為84.11%，恢復率為15.55%；其中，年齡>45歲者CIA的發生率為91%，恢復率僅為10.86%[17]。Swain等對絕經前乳腺癌患者化療后月經情況進行了相關研究，<40歲的CIA患者中有45.3%出現了月經恢復，40～50歲者月經恢復的只有10.9%，而>50歲者僅3.2%[18]。以上研究都說明了CIA的發生和恢復與患者的年齡關系密切。隨著年齡的增長，CIA發生的風險增加，閉經后再恢復月經的可能性減少。

本研究通過ROC曲線分析了年齡與CIA的發生具有相關性，并且明確了年齡影響CIA的最佳臨界值為43歲。300例患者中，CIA的發生率為68.0%(204/300)，恢復率為54.9%(112/204)，月經恢復的中位時間為6.7月(3.0～11.3月)。隨著年齡的增長，CIA的發生率隨之增加。本研究還發現，多數年齡≤45歲患者的月經在發生CIA后又逐漸恢復；而大多數45歲以上的患者發生CIA后仍然維持閉經狀態直到性激素水平達到絕經后狀態，僅少數患者恢復月經。隨訪發現，在CIA患者中，血性激素達絕經后水平在兩個年齡組分別為1.4%及50.0%。由此可見，患者初始化療的年齡是影響CIA發生及月經恢復的重要因素，同時可以作為預測CIA發生、月經恢復或絕經的重要指標。≥45歲的女性較<45歲者更容易出現CIA，且月經恢復可能性低；而≤45歲者，通過化療誘導閉經并直接過渡到絕經狀態的可能性較小，而恢復月經或維持閉經狀態的可能性大。

目前，放化療結束后序貫使用內分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者的基本治療原則。本研究中，232例(77.3%)患者化療后序貫使用三苯氧胺(tamoxifen，TAM)進行內分泌治療。化療后序貫TAM內分泌治療對CIA發生率的影響存在爭議。部分研究顯示，使用TAM者CIA的發生率高于未使用TAM者，且具有顯著性差異[10，18-20]。分析其原因可能在于使用TAM后，血漿中E2的濃度增高，阻斷了下丘腦-卵巢的反饋回路，影響雌激素的進一步合成，引起血漿雌激素水平下降，從而導致患者的月經狀況出現變化。部分研究報道，化療后序貫使用TAM內分泌治療的絕經前乳腺癌患者CIA的發生率與未使用TAM者無顯著性差異[21-23]。本研究結果發現，化療后序貫使用TAM輔助內分泌治療與CIA的發生不具有相關性(P>0.05)。

輔助內分泌治療是激素受體陽性的早期乳腺癌患者術后的標準治療方案，可降低其死亡率和復發率[24-25]。TAM是絕經前乳腺癌患者的首選內分泌治療藥物；但對于絕經后乳腺癌患者而言，芳香化酶抑制劑(如阿那曲唑、來曲唑、依西美坦)則取代TAM成為更優的內分泌治療用藥[26-27]。因此，明確乳腺癌患者是否絕經是非常重要的。本研究在Kaplan-Meier分析中發現，CIA的發生時間明顯早于性激素達絕經水平的時間(2.6月vs13.6月)，且差別具有統計學意義(P<0.001)。在46～50歲和50歲以上兩個年齡組中，CIA的發生與性激素達絕經水平的時間間隔分別為14.6和10.2月。這一事件間隔為臨床上出現CIA的乳腺癌患者絕經狀態的判斷提供了重要的參考價值。

值得一提的是，CIA的發生雖然有可能改善乳腺癌患者的預后，但同時也給乳腺癌患者帶來了精神上和生理上的雙重壓力。CIA患者因卵巢功能過早喪失，導致雌激素分泌減少，影響女性的生育功能、性功能，引發潮熱、失眠等絕經期癥狀，出現骨質疏松和心血管等相關事件，嚴重影響了患者的生活質量[28]。對于年輕的乳腺癌患者來說，治療后高質量的生活和長期無病生存同樣重要。化療及其他輔助治療的選擇關系到患者的長期生存及生活質量。因此，對于CIA未恢復的高危患者若達到絕經狀態，可以考慮使用芳香化酶抑制劑進行內分泌治療；對于CIA有可能恢復的高危患者可進一步使用卵巢抑制劑；而對于年輕有生育要求的女性患者，可以進行卵巢保護，避免CIA帶來的嚴重副作用，從而提高患者的生活質量。