腦白質疏松相關認知障礙患者的靜息態腦網絡及格蘭杰因果連接

石慶麗，張玉梅，陳紅燕，白麗君

1.首都醫科大學附屬北京天壇醫院，a.神經內科，b.醫學影像學中心，北京市100050；2.國家神經系統疾病臨床醫學研究中心，北京市100050；3.北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所，北京市100050；4.腦血管病轉化醫學北京市重點實驗室，北京市100050；5.北京市平谷區醫院神經內科，北京市101200；6.中國科學院自動化研究所，北京市100069

腦白質疏松(leukoaraiosis,LA)是一個影像學術語，為腦小血管病的一種。腦白質損害可引起皮質-皮質下環路中斷，常見認知功能下降，認知障礙程度隨LA級別增加進行性加重[1-5]。腦白質疏松可以預測腦卒中及癡呆風險[4]。早期識別LA認知障礙患者有助于早期干預，預防認知障礙進展。

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRⅠ)被用來評估腦血流量和腦氧飽和度，而靜息態功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRⅠ)對研究大腦自發活動、各個腦區間的功能連接、腦功能發育及重塑性等有明顯優勢。獨立成分分析(independent component analysis,ⅠCA)用于鑒定腦網絡的空間分布，格蘭杰因果分析(Granger causality analysis,GCA)用于分析腦網絡間的功能連接。基于ⅠCA的研究表明，人腦存在多個靜息態腦網絡(resting-state networks,RSNs)[6]：①默認網絡(default mode network,DMN)[6-7]，被認為與認知功能相關[8]；②突顯網絡；③內側視覺網絡(medial visual network,MⅤN)；④外側視覺網絡(lateral visual network,LⅤN)；⑤記憶網絡(memory network,MeN)；⑥感覺運動網絡；⑦聽覺網絡(auditory network,AN)；⑧執行控制網絡(executive network,EN)，EN和DMN同時參與創造性思維過程，如發散思維、藝術繪畫和音樂的即興創作等[9-10]；⑨視空間網絡等。

Betzel等[11]研究發現，整個大腦的結構和功能連接(functional connectivity,FC)都隨著年齡增長發生重組，總體表現為RSNs內部連接強度減弱，而RSNs之間的連接趨于增加。同正常人相比，輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCⅠ)、阿爾茨海默病(Alzheimer "s disease,AD)和腦卒中患者DMN內部連接顯著下降[12-13]。關于健康老年人和MCⅠ患者的一項研究表明[14]，腦白質完整性丟失會影響功能網絡的連接性，而這種網絡解剖結構的破壞導致認知障礙發生。聯合ⅠCA和GCA的RSNs研究發現，與正常對照組相比，MCⅠ患者RSNs之間的交互作用無論強度還是數量都有所減少，MCⅠ患者涉及DMN的交互作用減弱，而與記憶網絡和執行控制網絡相關的因果連接增強，推測增強記憶網絡和執行控制網絡的因果連接可能闡明MCⅠ患者大腦網絡中的功能失調和代償過程[15]。

本研究對比分析并發不同程度認知障礙LA患者RSNs之間的功能連接，期望能為LA相關認知障礙的病理生理學機制及早期識別提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從北京天壇醫院住院和門診行頭顱MRⅠ掃描的患者中，由一名影像科專業人員根據MRⅠ特點篩選研究對象。

納入標準：①年齡40～80歲；②頭顱MRⅠ符合腦白質病變影像學診斷標準；③未服用影響認知功能的藥物；④無影響神經心理檢查的疾病，包括聽力、視力嚴重障礙，失語，優勢側偏癱等；⑤能配合完成MRⅠ檢查。

排除標準：①有先天精神發育遲緩或嚴重焦慮抑郁癥等精神疾病史；②帕金森病、額顳葉癡呆或亨廷頓病及其他病因導致的癡呆(如中樞神經系統創傷、腫瘤、感染、代謝性疾病，正常壓力腦積水，葉酸、維生素B12缺乏，甲狀腺功能低下等)。

其中臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating,CDR)0.5分者入LA-MCⅠ組，CDR 0分者入LA-CN組。另選CDR為0、頭顱MRⅠ正常者入NC組。

三組間年齡、性別、受教育水平無顯著性差異(P＞0.05)。LA-MCⅠ組與NC組和LA-CN組簡易認知狀態檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分有顯著性差異(P＜0.05)，NC組與LA-CN組之間MoCA和MMSE評分無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

本研究由北京天壇醫院倫理委員會審核通過，倫理批件號：KYSB2016-023。所有受試者均已取得知情同意，并在入組前簽署知情同意書。

1.2 數據采集

采用德國西門子3.0 T磁共振成像掃描。定制的頭部固定裝置防止頭部運動。囑受試者保持清醒、閉目，盡量避免思維活動，行rs-fMRⅠ數據采集。掃描時間約500 s，參數如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，矩陣64×64 mm，視場256×256 mm，翻轉角85°，于前后聯合掃描20層，層厚6 mm，無間隔，保證全腦覆蓋。掃描完畢后，采取高分辨T1WⅠ三維磁共振序列進行圖像采集(體素1×1×1 mm；無間隔；TR 2100 ms；TE 3.25 ms，矩陣256×256 mm，視場230×230 mm，翻轉角10°)。

1.3 影像學數據處理

采用SPM 5.0軟件進行預處理。考慮到磁場均衡性，前5幀圖像被去除，剩余所有層面數據重排，使用最小二乘化空間最小化方法糾正頭部運動。所有受試者頭部活動在所有層面≤2 mm，頭部旋轉≤1°。影像學數據進一步在基于蒙特利爾神經病學研究所的空間標準化頭解剖模板上進行處理。在2×2×2 mm空間中重建。使用帶通濾過方法減少靜息狀態下低頻漂移和高頻噪音影響。所有影像圖像半最大化高斯函數平滑(6 mm FWHM)。

使用SPM 5.0軟件進行分析。使用fMRⅠ工具盒對三組患者預處理后的數據進行ⅠCA分析，使用雙樣本t檢驗進行兩兩比較，得到兩組間靜息態腦激活區的差異。使用GCA分析有效性連接模式。

2 結果

ⅠCA確定8個獨立成分(圖1)，即DMN(1A/2A/3A)、 運 動 網 絡 (motor network,MoN;1B/2B/3B)、MⅤN(1C/2C/3C)、LⅤN(1D/2D/3D)、左MeN(1E/2E/3E)、右 MeN(1F/2F/3F)、AN(1G/2G/3G)和 EN(1H/2H/3H)。

表1 三組一般資料比較

圖1 各組RSNs

三組靜息狀態下，多個激活區信號強度有差異(圖2)。與NC組相比，LA-CN組DMN扣帶回后部激活增強，頂上回、額上回激活減低；MoN雙側額上回激活減低，雙側顳中回激活增強；MⅤN雙枕葉內側激活增強；LⅤN雙側枕葉外側激活增強，枕葉內測激活減低；左MeN雙側頂上小葉激活減低，右側額上回及雙側枕葉外側激活增強；右MeN左側額中回、左側枕葉外側、內側區域激活增強，右側枕葉外側激活減低；AN右側額下回激活減低，右側顳上回激活增強；EN右側頂上回激活減低，左側額上回激活增強。

與NC組相比，LA-MCⅠ組DMN扣帶回后部激活增強，額上回激活減低；MoN在雙側額中回激活減低，雙側顳中回激活增強；MⅤN雙側枕葉內側、雙側顳中回、左側額中回激活減低，雙側枕葉外側激活增強；LⅤN雙側枕葉內測激活增強，枕葉外側激活減低；左MeN雙側頂上回激活減低，右側枕葉外側激活增強；右MeN左側枕葉激活增強，雙側頂下回激活減低；AN雙側前額葉內側激活增強，雙側額下回后部激活減低；EN右側額上回、右側頂上回激活減低。

與LA-MCⅠ組相比，LA-CN組DMN額中回激活增強，扣帶回后部激活減低；MoN雙側顳上回激活增強；MⅤN雙側枕葉內側激活增強；LⅤN雙側顳葉內側激活減低，枕葉外側激活增強；左MeN雙側枕葉外側激活減低；右MeN左側額中回、左側枕葉內側激活增強；AN左側顳中回激活增強，雙側前額葉內側激活減低；EN雙側額上回、右側額中回激活增強，右側枕葉外側激活減低。

GCA顯示，NC組MoN和AN、LⅤN，左MeN和DMN、EN、右MeN，MⅤN和LⅤN之間存在雙向連接，L-MeN和AN，MⅤN和EN、L-MeN之間存在單向連接。見表2、圖3。

LA-CN組 MoN和 EN、AN，EN和左 MeN，DMN和右MeN之間存在雙向連接，EN和DMN，左MeN和AN，LⅤN和MN，MⅤN和LⅤN之間存在單向連接。見表3、圖4。

LA-MCⅠ組MN和EN、AN，EN和DMN，右MeN和DMN，MⅤN和LⅤN之間存在雙向連接，左MeN和AN，DMN和MN，LⅤN和MN之間存在單向連接。見表4、圖5。

3 討論

本研究采用ⅠCA和GCA評估不同程度認知障礙LA患者和正常人RSNs之間的有效性連接，結果顯示，與正常人相比，LA患者靜息狀態下腦網絡激活程度存在差異，RSNs之間有效性連接存在差異。

圖2 各組激活程度存在差異的區域

表2 NC組各RSNs之間GCA分析結果

表3 LA-CN組各RSNs之間GCA分析結果

表4 LA-MCI組各RSNs之間GCA分析結果

圖3 NC組RSNs之間的有效性連接

本研究共描述8個RSNs活性，包括DMN、MoN、MⅤN、LⅤN、右MeN、左MeN、AN和EN，它們被認為是腦的內部網絡。這與之前關于RSNs的研究大體一致[6,16]。研究表明[8,17]，DMN連接性的下降與認知改變相關，EN決定人的行為取向[18]，MoN與運動功能相關，左側和右側MeN與記憶功能相關，ⅤN與視覺處理功能相關[5]，而AN被認為與聽覺處理功能相關[5]。LA患者在這些基本的認知領域都表現出不同程度損害[19-20]。

評估RSNs之間有效連接模式發現，在NC組，DMN與左MeN有相互關系，而與其他網絡之間沒有表現出明顯的相互關系，這一結果驗證DMN與記憶功能之間的關系[8,21-23]。在LA患者中，DMN與左MeN之間的連接中斷，這可以解釋LA患者早期認知功能下降主要表現為延遲記憶下降。在靜息狀態下，腦白質完整性的損害通過中斷編碼和回憶階段影響記憶過程。MCⅠ患者在執行情景記憶測試時出現網絡連接下降[15]，而年齡相關的情景記憶改變與不同腦區結構和功能改變相關[24]。我們發現，MCⅠ患者左MeN與其他網絡之間的連接性減弱，而右MeN與其他多個網絡之間的連接性增強，DMN與EN間的連接性增強。這可能在一定程度上表明MCⅠ患者左MeN更多參與記憶的編碼和回憶過程，而在左MeN受損的同時，右MeN和EN起一定代償作用。

圖4 LA-CN組RSNs之間的有效性連接

圖5 LA-MCI組腦網絡之間的有效性連接

DMN在工作記憶方面起著重要的作用[25]，而腦白質病變和扣帶回前部及情景記憶提取與工作記憶時前額葉皮質活性下降有關[26]。腦白質病變越重，老年人認知控制功能下降越明顯[27]，而記憶能力和認知控制功能分別與MeN和EN相關。本研究發現，LA患者DMN與其他RSNs之間的連接性更弱，這與某些研究結論基本一致[15]。我們推測，LA患者隨著DMN活性和連接性的下降，MeN和EN可能會通過增加與其他網絡的連接，補償DMN損害所致的認知功能損害。

綜上所述，本研究選取不同程度認知障礙的LA患者和正常人，使用ⅠCA對RSNs進行鑒定，使用GCA評估RSNs之間的相互關系，發現LA患者DMN與其他RSNs間功能連接更弱，與MeN和EN之間連接更強；MeN和EN的連接性改變可能是對DMN損害引起的功能障礙的補償，有待進一步研究證實及探索。我們的研究有助于對LA患者認知障礙程度進行輔助鑒別診斷。