通絡骨蝕丸對痰瘀阻滯型1-2期股骨頭壞死患者的臨床療效

郭中華， 都帥剛?， 張仲博， 萬小冠， 董勝軍

（1.河南省中醫院，河南鄭州450053；2.鄭州市第九人民醫院，河南 鄭州 450053；3.鄭州市中醫院，河南 鄭州450007）

股骨頭壞死又稱股骨頭缺血性壞死，是由多種原因導致的股骨頭營養及血液供應障礙，從而引發骨質細胞及骨髓組織缺血、變性、壞死的疾病［1］。臨床表現為持續性或間歇性髖膝關節酸痛，呈進行性，以及髖關節內旋、外展、功能活動障礙，髖關節畸形，肌肉萎縮等［2］，若未及時采取有效治療，將導致不可逆轉的癱瘓［3］。近年來，手術治療股骨頭壞死取得了巨大成功，但假肢受材質壽命的影響，髖關節置換需要多次翻修，手術費用昂貴，術后并發癥多［4］。患者希望能有一種費用少、痛苦小、操作簡單的治療方法來改善生活質量。

本研究采用通絡骨蝕丸治療痰瘀阻滯型1-2期股骨頭壞死，可有效改善患者髖關節功能，增加股骨頭生存率，減輕痛苦，提高生存質量，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2016年1月至2016年9月于河南省中醫院骨科收治的痰瘀阻滯型1-2期股骨頭壞死患者160例，按照隨機數字表法分為對照組 （80例，114髖）和觀察組 （80例，119髖），研究期間脫落15例，其中對照組9例 （12髖），觀察組6例 （10髖）例。2組患者髖數、性別、病程、年齡等一般資料及ARCO分期［5］比較差異無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較 （±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）

表1 2組一般資料比較 （±s）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（±s）

組別 性別／例男 女 總髖數／髖 年齡／歲 平均年齡／歲 病程／月 平均病程／年 ARCO分期／髖1期 2期 3期對照組 34 37 102 16.4～58.7 38.6±6.8 5.3～15.5 8.7±2.6 25 58 19觀察組 35 39 109 15.7～59.8 39.5±6.5 5.7～17.8 9.6±2.3 27 61 21

1.2 診斷標準 西醫診斷參照Mont等［6］制定的標準，包括①持續性或間歇性髖膝關節酸痛、跛行，呈進行性；②MRT檢查 T2W1出現雙線征；③X射線檢查顯示股骨頭密度改變、髖關節間隙變窄。中醫診斷參照 《中醫病癥診斷療效標準》［7］中的股骨頭壞死痰瘀阻滯型，主證為髖部疼痛、關節沉重、僵直，次證為下肢酸楚、肌萎縮、胸悶、心悸，舌脈象為舌質偏紅或有瘀斑、舌苔厚、脈滑，具備全部主證和2項次證，結合舌苔脈象即可診斷。

1.3 納入標準 ①符合 “1.2”項下診斷標準；②年齡5～60歲；③近期未服用治療股骨頭壞死的中、西藥物，也未進行其他臨床試驗；④本研究經醫院倫理委員會批準，患者知情同意。

1.4 排除或脫落標準 排除標準：①合并骨腫瘤、骨結核、滑膜炎、髖關節發育不良、病理性骨折等疾病患者；②合并嚴重心、腦、肝、腎功能不全等原發性疾病患者；③妊娠期、哺乳期患者；④合并甲亢、糖尿病等內分泌疾病及全身性疾病患者。脫落標準：對藥物不耐受、依從性差、中途退出、資料不全患者。

1.5 給藥

1.5.1 對照組 口服雙氯芬酸鈉緩釋片（湖南華納大藥廠有限公司，國藥準字 H20067776），50 mg／次，2次／d，連服7 d，再改服仙靈骨葆膠囊（貴州同濟堂制藥有限公司，國藥準字Z20025337）， 3粒／次， 2次／d， 療程1年。

1.5.2 觀察組 口服通絡骨蝕丸 （豫藥制字Z20130006），組方制川烏和川楝子各15 g、制草烏10 g、骨碎補15 g、制南星12 g、白芍12 g、接骨木15 g、細辛3 g、沒藥9 g、白芷15 g、地龍15 g、雞血藤15 g、蜈蚣2條、赤芍12 g、乳香9 g、川牛膝15 g、全蝎10 g、甘草10 g，以上中藥飲片由河南省中醫院煎藥房制備成湯藥，1劑／d，2次／d，連服7 d，再改服丸劑，由河南省中醫院制劑室將中藥飲片粉碎，制成蜜丸 （藥材 ∶蜂蜜＝5∶1），每丸6 g，1丸／次，2次／d，療程1年。

1.6 指標檢測

1.6.1 療效 ①Harris評分［8］，包括關節活動范圍 （5分）、 髖關節疼痛 （44分）、 畸形 （4分）、活動 （47分），共100分，優≥90分，較好80～89分，良70～79分，差≤70分，得分越高，表示癥狀越輕；②FPS-R評分［9］，分為 A、B、C、D級，其中A級無疼痛，計0分；B級稍微疼痛，可以忍受，計1～3分；C級疼痛影響日常生活，計4～6分；D級疼痛劇烈，不能忍受，計7～10分；③JOA評分［10］， 包括髖關節疼痛 （40分）、 活動度 （20分）、功能 （40分），得分越少，表示癥狀越輕；④中醫評分［7］，包括髖部疼痛、關節沉重、僵直、下肢酸楚、肌萎縮、胸悶、心悸，其中髖部疼痛、關節沉重計 0～10分，其他計 0～5分；⑤ARCO分期［5］，依據形態標準分為4級，股骨頭完整、無塌陷，為0級；股骨頭塌陷區域不足2 mm，為1級；股骨頭塌陷區域2～4 mm，為2級；股骨頭塌陷區域大于4 mm，為3級。

1.6.2 實驗室 治療前后患者空腹取靜脈血各5 mL，離心取血清，ELISA酶聯免疫法檢測BMP2、 ALP、 TGF-β1、 BGP， 試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司。然后，檢測血流變指標（全血高切、中切、低切黏度、血漿黏度）。

1.6.3 隨訪 對治愈、顯效患者進行6個月隨訪，計算復發率，公式為復發率＝治愈、顯效患者復發髖數／治愈、顯效患者總髖數×100%。

1.6.4 安全性評價 根據藥品不良反應報告和監測管理辦法，觀察臨床試驗過程中出現全部不良反應。

1.7 療效判定 參照 《中醫病癥診斷療效標準》［7］判定，包括①治愈，髖關節痙攣性酸痛和功能障礙基本消失，X射線顯示股骨頭壞死及塌陷基本消失；②顯效，髖關節酸痛明顯減輕，X射線顯示股骨頭壞死及塌陷區明顯縮小，骨密度改善顯著；③有效，髖關節疼痛減輕，髖關節活動范圍仍然受限，能勝任相對輕松的工作，X射線顯示股骨頭壞死及骨質增生有所改善；④無效，髖關節酸痛無改善，活動范圍極度受限，X射線顯示股骨頭壞死持續加重。

1.8 統計學分析 通過SPSS 17.0軟件進行處理，計量資料以 （±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用確切概率、卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 總有效率、復發率 觀察組總有效率顯著高于對照組 （P＜0.05），隨訪6個月后觀察組復發率顯著低于對照組 （P＜0.05），見表2。

表2 2組總有效率、復發率比較Tab.2 Comparison of total effective rates and recurrence rates between the two groups

2.2 臨床癥狀 治療后，觀察組Harris評分顯著升高 （P＜0.05），FPS-R、JOA、中醫證候評分顯著下降 （P＜0.05），并且較對照組更明顯 （P＜0.05）， 見表 3。

表3 2組臨床癥狀比較 （±s， 分）Tab.3 Comparison of clinical symptoms between the two groups（±s， score）

表3 2組臨床癥狀比較 （±s， 分）Tab.3 Comparison of clinical symptoms between the two groups（±s， score）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 時間 總髖數／髖 Harris評分 FPS-R評分 JOA評分 中醫證候評分對照組 治療前 102 72.23±13.47 6.37±2.32 89.57±26.38 59.35±18.29治療后 102 84.38±8.49? 2.35±1.62? 65.37±17.51? 58.37±2.48觀察組 治療前 109 71.46±12.73 6.41±2.32 89.72±25.36 57.64±16.72治療后 109 97.63±7.48?＃ 0.74±0.45?＃ 43.85±12.29?＃ 32.48±2.43?＃

2.3 血黏度指標 治療后，觀察組血黏度指標顯著降低 （P＜0.05），并且較對照組更明顯 （P＜0.05）， 見表 4。

表4 2組血黏度指標比較 （±s， mPa·s）Tab.4 Comparison of blood viscosity indices between the two groups（±s， mPa·s）

表4 2組血黏度指標比較 （±s， mPa·s）Tab.4 Comparison of blood viscosity indices between the two groups（±s， mPa·s）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 時間 總髖數／髖 全血高切黏度（200／s）全血中切黏度（30／s）全血低切黏度（3／s） 血漿黏度（ηp）對照組 治療前 102 8.79±1.63 9.81±1.43 13.29±3.16 2.39±0.54治療后 86 7.61±1.52? 8.14±1.25? 10.53±1.81? 1.81±0.39?觀察組 治療前 87 8.81±1.54 9.68±1.35 12.67±3.26 2.41±0.63治療后 87 6.37±1.06?＃ 7.05±1.03?＃ 8.76±1.61?＃ 1.12±0.26?＃

2.4 血清骨代謝指標 治療后，觀察組骨代謝指標顯著升高 （P＜0.05），并且較對照組更明顯（P＜0.05）， 見表5。

2.5 股骨頭塌陷區域 治療后，觀察組股骨頭形態顯著改善 （P＜0.05），并且較對照組更明顯（P＜0.05）， 見表6。

表5 2組血清骨代謝指標比較 （±s）Tab.5 Comparison of serum bone metabolic indices between the two groups（±s）

表5 2組血清骨代謝指標比較 （±s）Tab.5 Comparison of serum bone metabolic indices between the two groups（±s）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 時間 總髖數／髖 BMP2／（μg·L－1） BGP／（pg·mL－1） TGF-β1／（pg·mL－1） ALP／（pg·mL－1）對照組 治療前 102 11.47±1.51 27.84±1.77 19.45±1.33 0.53±0.67治療后 102 16.62±1.76? 31.26±1.94? 25.39±1.42? 0.74±0.34?觀察組 治療前 109 11.83±1.93 27.35±1.57 19.58±1.68 0.48±0.27治療后 109 25.62±1.82?＃ 40.41±1.63?＃ 33.52±1.46?＃ 0.92±0.25?＃

表6 2組患者股骨頭塌陷區域比較 ［例 （%）］Tab.6 Comparison of femoral head collapse areas between the two groups［case（%） ］

2.6 不良反應 觀察組不良反應發生率顯著低于 對照組 （P＜0.05），見表7。

表7 2組不良反應發生率比較 ［例 （%）］Tab.7 Comparison of occurrence rates of adverse reactions between the two groups［case（%） ］

3 討論

股骨頭壞死為髖關節部位的首發疾病，全世界約有2 000萬患者，其中我國占25%～35%［11］，其病因和發病機制尚不明確，一般認為是由于股骨頭血管變細，內部壓力較大，出現血管損傷和痙攣，導致血液阻滯、微循環障礙而發生本病［12］，病情發展緩慢隱匿，輕重不等，若不及時治療將會致殘，為骨病科常見的疑難疾病之一。該疾病屬于中醫 “骨蝕” “骨痹”“骨痿” 范疇［13］，《靈樞·刺節直邪篇》云： “虛邪之干身也深，寒與熱相博，久留而內著，寒勝其熱，則骨痛肉枯……內傷骨為骨蝕”，認為飲食辛辣、肥甘厚膩、損傷脾胃、運化失常、痰濕聚集、瘀血阻滯經絡，而致骨髓枯竭，髓不養骨，筋骨失養而發病；痰停留體內，隨氣上下運行，流竄周身，導致經絡不暢，瘀血內生，痰瘀互結而致筋骨失其濡養，筋脈攣急，骨痹強直而發病。

通絡骨蝕丸為小活絡丸加減而來，由制川烏、制南星、草烏、地龍、沒藥、細辛、乳香、接骨木、川楝子、骨碎補、白芷、川牛膝、全蝎、白芍、蜈蚣、雞血藤、赤芍、甘草組成，功效補益肝腎、活血化痰。方中制川烏、草烏性味辛苦、辛散溫通，功效除濕、散寒、通絡止痛，為君藥；制南星祛風燥濕，散結化痰，消腫止痛；接骨木續筋骨，活血通絡止痛；白芍、赤芍入肝腎，功效養陰、活血通絡；雞血藤入肝經，功效補血行血、舒筋活絡，可改善股骨頭局部區域的血液循環，促進股骨頭局部的新陳代謝，增加股骨頭供血量［14］；蜈蚣、全蝎、地龍有行竄之力，功效解毒散結、疏通經絡止痛，可促進血液運行，改善局部血流動力學，改善股骨頭局部缺血組織，促使供氧量增加，增快壞死部位修復；乳香、沒藥功效活血化瘀、消腫止痛；細辛性燥烈，功效祛風、溫肺化飲、散寒止痛；白芷、川楝子功效疏肝行氣、疏通經絡、止痛；牛膝入肝腎，功效補益肝腎、強筋骨、活血化瘀，全方加入少量補益肝腎、行氣活血藥物，填精益髓、通絡止痛并用，養中有散，攻中有補，攻補兼施，肝腎髓海充足，筋骨健壯，風濕得除，經脈通暢，可促進軟骨細胞生成，延緩細胞壞死，促使局部壞死部位的修復和再生。

本研究采用通絡骨蝕不同劑型序貫療法治療痰瘀阻滯型1-2期股骨頭壞死，前7 d給予湯劑，該劑型力宏，可控制病情發展；再改用丸劑，其釋藥緩慢，可延長藥效，降低毒性，減少不良反應。然后，選擇目前國際公認的Harris、FPS-R、JOA髖關節疼痛及功能量表評價髖關節疼痛程度、功能活動等，發現觀察組改善情況優于對照組，其機制可能與改善股骨頭血液微循環、保護骨關節軟骨組織、增強壞死股骨頭骨髓恢復作用有關。

血液流變學是研究血液宏觀的流動性質，為一門新興的生物力學及生物流變學學科，也是評價高血壓、股骨頭壞死、冠心病的重要指標。本研究發現，治療后患者血液流變學指標明顯改善，提示通絡骨蝕丸可能具有改善股骨頭組織血液微循環、清除細胞自由基、增強細胞代謝、促進軟骨細胞再生的作用。BMP2又稱骨形成蛋白，是誘導成骨細胞的因子，并促使股骨頭壞死部位的修復和再生［6］；BGP是一種非膠原蛋白，在細胞分化過程中加速骨髓間充質干細胞分泌，促使成骨細胞分化，保持正常骨質鈣化速度，使得磷酸鈣鹽轉變成羥磷酸灰石［15］，可反映成骨細胞在血液中的活性；TGF-β1是一種具有多功能的偶聯調節細胞因子，可促使干細胞和成骨細胞不斷增殖，增加骨質和血管形成，抑制破骨細胞活動，對軟骨細胞分化增殖起到重要作用［16］；ALP為成骨細胞在增殖分化過程中的早期指標，其在體內的濃度可反映成骨細胞分化能力。本研究發現，治療后患者BMP2、BGP、TGF-β1、ALP明顯升高，其機制可能與改善股骨頭血液微循環、促進骨細胞增殖和分化、修復受損軟骨組織有關。

綜上所述，通絡骨蝕丸可有效改善痰瘀阻滯型1-2期股骨頭壞死患者的臨床癥狀、血流變指標，而且復發率和不良反應發生率低，值得臨床推廣應用。