嗎替麥考酚酯聯合他克莫司治療難治性腎病綜合征臨床研究*

謝 冰 ，孫會靜 ，熊禮佳

（1.廣西壯族自治區婦幼保健院，廣西 南寧 530003； 2.廣西壯族自治區人民醫院，廣西 南寧 530021）

難治性腎病綜合征(RNS）是指應用激素治療8周后病情仍未得到緩解的腎病綜合征，臨床主要表現為嚴重水腫、高脂血癥、低蛋白血癥、大量蛋白尿等，嚴重影響患者的腎臟功能[1]。目前，臨床治療RNS主要應用糖皮質激素聯合環磷酰胺、環孢素、來氟米特、他克莫司等免疫抑制劑，治療效果并不理想，且不良反應較多[2]。近年來，多靶點免疫抑制措施在原發性腎小球疾病、狼瘡性腎炎等腎臟疾病的治療中療效較好[3]。他克莫司是臨床常用磷酸酶抑制劑，通過抑制鈣調素來抑制T淋巴細胞的活性，發揮免疫抑制作用[4]。嗎替麥考酚酯是一種新型免疫抑制劑，免疫抑制作用較強，且不良反應比傳統的免疫抑制劑少[5]。本研究中探討了嗎替麥考酚酯聯合他克莫司治療RNS的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《腎臟病的診斷與治療及療效標準專題討論紀要》相關診斷標準[6]；經腎穿刺活檢確診為RNS；年齡大于18歲；患者簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

排除標準：過敏性紫癜性腎炎、系統性紅斑狼瘡腎炎、糖尿病腎病等繼發性腎病綜合征；伴有急慢性感染、腫瘤；伴有嚴重心、肝、腎等疾病；腎衰竭；近半年內應用過免疫抑制劑治療；妊娠期或哺乳期；精神障礙。

病例選擇與分組：選取廣西壯族自治區婦幼保健院和廣西壯族自治區人民醫院2015年5月至2017年5月收治的RNS患者95例，按隨機數字表法分為對照組（47例）和治療組（48例）。兩組患者一般資料，比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

1.2 方法

兩組患者均給予常規治療，包括抗感染、糾正水電解質紊亂、抗凝、補充維生素D等。對照組患者給予他克莫司膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20084514，規格為每粒 1 mg）50 μg ／(kg·d)，每日 2次，服藥1周后維持血藥濃度為5～10 ng／mL。治療組患者在對照組治療基礎上聯合注射用嗎替麥考酚酯（宜昌長江藥業有限公司，國藥準字H20083548，規格為每支0.5 g）25 mg／(kg·d)，1 d 內分早晚 2 次服用，隔天服用1次。兩組均連續治療3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：于治療前后采集患者空腹靜脈血5 mL，以2 000 r／min的轉速，13.5 cm的離心半徑，離心15 min分離血清，保存于 2～8℃冰箱中備用。檢測白蛋白(ALB)、尿素氮（BUN）、血肌酐 (SCr)、轉化生長因子 β1（TGF －β1）、白細胞介素 2（IL －2）及白細胞介素 8（IL －8）。ALB，BUN，SCr檢測采用日本 Olympus AU640型全自動生化分析儀，試劑盒購自上海紀寧實業有限公司；TGF－β1，IL－2，IL－8檢測采用雙抗夾心酶聯免疫吸附法，試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司；操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。于治療前后留取患者24 h尿液，添加3～5 mL防腐劑，檢測24 h尿蛋白定量，采用DCA2000型分析儀（美國Bayer公司），試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，操作步驟嚴格按試劑盒說明書進行。統計并比較兩組治療過程中嘔吐、腹瀉、白細胞減少、感染、肝功能異常等不良反應的發生情況。治療結束后隨訪1年，比較兩組的復發情況。

臨床療效：完全緩解，水腫、高脂血癥、低蛋白血癥等臨床癥狀完全消失，ALB＞35 g／L，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，腎功能完全正常；部分緩解，水腫、高脂血癥、低蛋白血癥等臨床癥狀消失，24 h尿蛋白定量0.3～2.0 g或下降50%以上，腎功能恢復正常；無效，水腫、高脂血癥、低蛋白血癥等臨床癥狀尚未消失，24 h尿蛋白定量 ＞2.0 g，腎功能恢復正常；惡化，SCr升高50%以上，腎功能損傷更嚴重。總有效為前兩者之和[7]。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0統計軟件處理。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以s表示，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。隨訪1年，對照組35例緩解患者中有3例復發，復發率為8.57%；治療組46例緩解患者中未見復發，復發率為0。兩組比較，差異有統計學意義（χ2＝4.095，P ＝0.043 ＜0.05）。

3 討論

RNS是腎病綜合征的一種特殊類型，臨床癥狀更嚴重，且患者有激素抵抗，治療難度較大，預后較差[8]。有研究認為，RNS的發病與免疫紊亂、炎性介質、感染、重度浮腫、高凝狀態、激素治療不規范、腎臟病理性改變等多種因素有關，臨床治療棘手，尚無公認有效的治療措施[9]。其治療目的主要在于抑制機體免疫功能及其介導的炎性反應，臨床多采用激素聯合免疫抑制劑的措施，有一定療效，但多伴有不良反應發生[10]。多靶點免疫療法是治療腎臟疾病的新思路，既能有效發揮免疫抑制劑的作用，保證療效，還能降低毒性，安全可靠[11]。嗎替麥考酚酯一方面能選擇性抑制B淋巴細胞和T淋巴細胞的增生，抑制自身抗體產生，從而發揮免疫抑制作用，還能減少免疫復合物的產生和沉積；另一方面能抑制成纖維細胞、系膜細胞、內皮細胞等多種細胞的增殖，抑制腎間質纖維化，還能降低黏附因子活性，減少炎性因子浸潤，發揮抑制炎性反應的作用[12－13]。他克莫司是一種從鏈霉菌屬中分離得到的新型強效免疫抑制劑，起初被用于氣管抑制的抗排斥反應，后來逐漸用于多種免疫相關性疾病的治療，通過阻斷Calcineurin的磷酸化作用來阻止胞漿中活化T細胞核因子產生核內易位反應，抑制T細胞的活性，提高B細胞自身的抗體，發揮療效[14－15]。

表2 兩組患者腎功能指標比較（s）

表2 兩組患者腎功能指標比較（s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。下表同。

組別對照組（n＝47）治療組（n＝48）t值P值ALB（g／L） 24 h尿蛋白定量（g） BUN（mmol／L） SCr（μmol／L）治療前21.56 ± 3.81 22.04 ± 4.05 0.595 0.277治療后27.37 ± 4.15*34.39 ± 4.89*7.537 0.000治療前3.82 ± 1.65 3.76 ± 1.73 0.173 0.432治療后1.53 ± 1.02*0.89 ± 0.64*3.671 0.000治療前8.77 ± 0.95 8.72 ± 0.88 0.266 0.395治療后7.23 ± 0.68*6.60 ± 0.51*5.116 0.000治療前90.83 ± 11.24 90.25 ± 10.08 0.265 0.396治療后84.16 ± 8.79*77.50 ± 8.42*3.772 0.000

表 4 兩組患者血清 TGF－β1，IL－2，IL－8水平比較（s）

表 4 兩組患者血清 TGF－β1，IL－2，IL－8水平比較（s）

組別對照組（n＝47）治療組（n＝48）t值P值TGF － β1（μg／L） IL －2（pg／mL） IL －8（pg／mL）治療前56.18 ± 6.02 56.03 ± 6.45 0.117 0.454治療后40.25 ± 4.84*33.06 ± 3.13*8.616 0.000治療前223.74 ± 25.38 223.36 ± 21.17 0.079 0.468治療后180.51 ± 20.68*151.41 ± 18.40*7.250 0.000治療前114.86 ± 12.51 113.17 ± 13.84 0.624 0.267治療后70.75 ± 9.25*51.17 ± 7.06*11.613 0.000

表3 兩組臨床療效比較[例(%)]

表5 兩組患者不良反應發生情況比較

本研究結果顯示，治療組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），提示嗎替麥考酚酯聯合他克莫司治療RNS的臨床療效顯著。兩者聯用具有協同增效的作用，從不同靶點發揮作用，療效較好[16]。治療后，兩組患者的ALB水平均明顯大于治療前，24 h尿蛋白定量、BUN及SCr水平均明顯小于治療前，且治療組改善幅度均明顯大于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），提示聯合治療能明顯提高腎功能。有研究表明，在免疫紊亂時，淋巴細胞會對腎臟造成嚴重損傷[17]。嗎替麥考酚酯能抑制B淋巴細胞和T淋巴細胞的增殖，減輕免疫紊亂對腎臟的損傷[18]。他克莫司具有較強的免疫抑制作用，腎毒性較輕，有助于腎功能的恢復[19]。因此，兩者聯用有助于RNS患者腎臟功能的恢復。

本研究結果顯示，治療后，治療組患者的TGF－β1，IL－2，IL－8水平均明顯小于對照組，提示聯合治療能抑制RNS患者腎纖維化和炎性反應。TGF－β1是一種常見多肽類生長因子，能促進腎纖維化，在腎病綜合征的發生、發展中有重要作用[20]。IL－2和IL－8是常見炎性因子，其血清水平與腎小球系膜細胞增殖和腎損傷程度呈正相關[21]。嗎替麥考酚具有抑制腎纖維化和炎性反應的作用，能降低血清 TGF－β1，IL－2，IL－8水平[13]。

兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。隨訪1年，兩組復發率比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。提示聯合治療的不良反應較少，復發率較低，安全性較好。嗎替麥考酚酯只通過阻斷鳥嘌呤核苷酸的合成途徑來發揮作用，對其他合成途徑沒有影響，因此不會對骨髓和肝臟造成損傷，可避免常見免疫抑制劑的細胞毒性；他克莫司有較強免疫抑制作用，低劑量不良反應輕。兩者聯用的安全性較好。

綜上所述，嗎替麥考酚酯聯合他克莫司治療RNS的臨床療效顯著，能明顯提高腎功能，抑制腎纖維化和炎性反應，安全性較好，且復發率低，值得臨床推廣。