沙庫巴曲纈沙坦和鹽酸貝那普利片對心力衰竭患者心室重塑、炎癥因子的影響

張相杰 黃文平 許有凡

廣東省東莞市厚街醫院1心血管內科，2 特診社康中心（廣東東莞514400）

心力衰竭是心臟在正常生理狀態下收縮或舒張時出現障礙，從而使靜脈回心血量無法充分地從心臟排出，導致血液淤積，動脈血液灌注不足，最終造成心臟出現循環障礙［1］。研究表明，絕大多數的心血管疾病都會最終發展成為心力衰竭，而隨著人口老齡化越來越嚴重，心力衰竭在全球范圍內的發病率和死亡率逐漸升高，已經嚴重威脅廣大老年人的生命健康［2］。鹽酸貝那普利片（洛汀新）是一種廣泛應用于治療心力衰竭和高血壓的藥物，可以在肝內發生水解，然后競爭性地抑制血管緊張素轉化酶的生成，進而抑制血管緊張素Ⅰ轉化成血管緊張素Ⅱ，降低血管阻力，減少醛固酮的分泌，增加血漿腎素的活性，從而降低患者的血壓［3?4］，能夠有效改善患者心肌代謝功能，促進心肌功能的恢復；還可以通過降低周圍血管阻力和心臟后負荷，并且降低肺毛細血管血壓，降低心臟前負荷，從而改善心排血量，使得患者運動耐受量和時間延長，最終發揮治療作用和維護病情穩定［4-5］。而沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥，ARNI）是一種新型的雙效抑制劑，即血管緊張素受體?腦啡肽酶抑制劑，主要是由纈沙坦和沙庫巴曲按照1∶1的比例，以鈉鹽復合物的形式結合而成［6］，食物對諾欣妥在人體內的暴露量并沒有明顯影響，所以餐前飯后均可服用，口服生物利用度較高，可以很快被吸收［7］，具有腦啡肽酶和血管緊張素受體雙效抑制劑的作用。經過多項臨床試驗后，在美國心臟病學會（ACC）、美國心臟協會（AHA）和美國心力衰竭協會（HFSA）聯合發表的《2016年心力衰竭新型藥物治療指南更新》［8］上，已經把沙庫巴曲纈沙坦推薦為治療心力衰竭的Ⅰ類藥物，并建議心功能分級Ⅱ～Ⅲ級的射血分數降低的患者，若血壓水平能耐受目標劑量，使用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）者應更換成ARNI，或者起始治療就應使用ARNI，可以獲得更好的預后。ARNI 可用于高血壓和心力衰竭的臨床治療，2017年7月，諾欣妥獲得了國家食品藥品監督管理總局的批準上市，是一種治療心力衰竭的創新藥物［9?11］。另外，大量臨床研究表明，在心力衰竭的心室重塑過程中，炎癥因子可能發揮著重要的調節作用［9，12］。因此，本文主要研究諾欣妥和洛汀新對心力衰竭患者心室重塑過程中白細胞介素?33（IL?33）、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）以及細胞黏附分子?1（ICAM?1）的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1-12月接受診治的80 例心力衰竭患者，按照隨機數字法分為對照組和觀察組兩組，每組40 例患者，其中病因為原發性高血壓的患者有34 例，冠心病的患者有32 例，高血壓合并冠心病的患者有10 例，擴張型心肌病的患者有4 例。對照組患者年齡40～68 歲，試驗組患者年齡39～67 歲，并且按照美國心臟協會（AHA）心功能分級標準：對照組的患者中：Ⅱ級有14例，Ⅲ級有18例，Ⅳ級有8例；而觀察組的患者中：Ⅱ級有13 例，Ⅲ級有18 例，Ⅳ級有9 例，兩組患者心功能分級的差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者性別比、BMI 等一般資料見表1，經統計學分析發現，兩組患者一般資料的組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups（n=40） ±s

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups（n=40） ±s

組別對照組試驗組性別（男/女，例）22/18 21/19年齡（歲）59.1±6.9 58.7±7.1 BMI（kg/m2）28.3±4.8 28.2±5.1心功能分級（Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ，例）14/18/8 13/18/9

1.2 病例選擇 （1）入選條件：①診斷有心力衰竭的患者；②沒有ACEI 或ARB 藥物服用史的患者；③無腫瘤或自身免疫性疾病的患者；④簽署了知情同意書的患者。所有入選患者的診斷均按照2007年中華醫學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會《慢性心力衰竭診斷治療指南》［13］。（2）排除條件：①對本次研究藥物具有嚴重禁忌的患者；②具有肝腎等重要器官嚴重疾病和臟器功能衰竭的患者；③患有精神類疾病或神經病等無法完成配合的患者；④合并各種病原體感染的患者；⑤合并不穩定型心絞痛、腦卒中的患者；⑥合并糖尿病、腫瘤、血液系統疾病或自身免疫性疾病的患者；⑦嚴重的其他系統慢性疾病的患者；⑧正在使用抗炎或者免疫抑制劑的患者；⑨隨訪期間脫落者或者自行替換治療藥物的患者。

1.3 方法 所有入選患者在住院1 周內進行超聲心動圖檢查，采用美國GEVivid7 型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為2.5～3.5 MHz，將探頭置于心尖搏動最強點，顯示出標準的心尖四腔切面圖，以心電圖觸發確定心室舒張和收縮末期，測定左心室收縮末期容積（LVESV）和左心室舒張末期容積（LVEDV），測定左室射血分數（LVEF）；同時測定舒張期室間隔厚度（IVST）和舒張期左室后壁厚度（LVPWT），測定左室質量指數（LVMI）。

所有患者根據病情給予利尿藥、硝酸脂類藥物等藥物進行一般治療，對照組患者在一般治療方案基礎上口服鹽酸貝依普那利（洛汀新）10 mg/d，而試驗組患者在一般治療方案基礎上口服沙庫巴曲纈沙坦（諾欣妥）50 mg/d，所有治療持續10 周。治療前后抽取患者的血液，通過酶聯免疫吸附分析法（ELISA）檢測血清中IL?33（華美?人白介素33 ELISA 試劑盒）、TNF?α（華美?人腫瘤壞死因子α ELISA 試劑盒）以及ICAM?1（華美?人細胞間黏附分子?1 ELISA 試劑盒）的表達水平，評價治療效果。

1.4 統計學方法 所有數據資料都采用SPSS 23.0統計軟件進行統計分析，兩組計量資料以均數±標準差來顯示，采用student?T 檢驗，計數資料采用χ2檢驗，其中P＜0.05 表示統計學中具有顯著性差異。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后心功能的比較 治療前，兩組患者LVESV、LVEDV 和LVEF 比較差異無統計學意義（P＞0.05），但是在常規治療基礎上分別加入洛汀新和諾欣妥的治療后，與治療前相比，兩組患者的LVESV 和LVEDV 都發生顯著降低（P＜0.05），而LVEF 則明顯上升，其組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。而與對照組相比，治療后患者的LVESV、LVEDV 降低的程度更加明顯，LVEF 顯著升高，并且組間比較差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心功能的比較Tab.2 Comparison of cardiac function between the two groups（n=40） ±s

表2 兩組患者心功能的比較Tab.2 Comparison of cardiac function between the two groups（n=40） ±s

注：與治療前相比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

組別對照組觀察組治療前治療后治療前治療后LVESV（mL）190.4±3.6 182.6±5.1*192.5±4.2 173.7±6.4*#LVEDV（mL）232.4±8.2 203.8±6.9*231.5±7.3 214.2±6.5*#LVEF（%）37.8±2.9 41.9±3.1*37.2±3.4 48.3±2.7*#

2.2 兩組患者治療前后心室重塑指標的比較 治療前，兩組患者IVST、LVPWT 和LVMI 的比較差異沒有統計學意義（P＞0.05），但是經過洛汀新和諾欣妥治療后，與治療前相比，兩組患者治療后IVST和LVPWT 都發生了明顯減小（P＜0.05），而LVMI則顯著升高（P＜0.05）。與對照組相比，治療后的患者的IVST、LVPWT 降低更加顯著，LVMI 升高也更加明顯，且組間比較差異均具有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者心室重塑指標的比較Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups（n=40） ±s

表3 兩組患者心室重塑指標的比較Tab.3 Comparison of ventricular remodeling indexes between the two groups（n=40） ±s

注：與治療前相比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

組別對照組試驗組治療前治療后治療前治療后IVST（mm）10.6±1.9 8.7±2.1*10.8±1.7 8.2±1.3*#LVPWT（mm）10.2±1.4 8.6±1.7*10.4±1.9 8.0±1.3*#LVMI（g/m2）94.2±3.8 101.2±5.2*94.5±2.7 109.2±3.5*#

2.3 兩組患者血清中IL?33、TNF?α和ICAM?1 的含量比較 治療前，兩組患者血清中IL?33、TNF?α和ICAM?1 比較差異無統計學意義（P＞0.05），但是治療后，兩組患者血清中IL?33、TNF?α和ICAM?1的表達水平都發生了明顯下降（P＜0.05）。而與對照組相比，治療后的IL?33、TNF?α 和ICAM?1 表達水平下降的程度更加顯著。見表4。

表4 兩組患者血清中IL?33、TNF?α 和ICAM?1 含量的比較Tab.4 Comparison of levels of IL?33，TNF?α and ICAM?1 in the serum between the two groups（n=40） ±s

表4 兩組患者血清中IL?33、TNF?α 和ICAM?1 含量的比較Tab.4 Comparison of levels of IL?33，TNF?α and ICAM?1 in the serum between the two groups（n=40） ±s

注：與治療前相比，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05

組別對照組試驗組治療前治療后治療前治療后IL?33（ng/L）258.4±102.5 149.8±60.1*261.2±114.9 126.7±49.2*#TNF?α（ng/L）35.8±6.2 24.6±4.7*36.2±5.9 19.2±5.3*#ICAM?1（μg/L）652.5±118.2 534.2±129.8*658.9±121.7 426.7±134.6*#

3 討論

心力衰竭是由于任何心臟結構異常或功能異常，進而可能會導致心室充盈或射血能力受損的一種復雜的臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、無力、活動耐受量受限、液體潴留等，是各種心臟疾病的終末階段，發病率和病死率都非常高［14］。據《中國心血管疾病報告2016》［15］顯示，我國出現慢性心力衰竭的患病率為0.9%，其中男性人群的發病率（0.7%）低于女性人群（1.0%），北方人群的發病率為1.4%，南方人群的發病率為0.5%，城市人群的發病率（1.1%）高于農村人群（0.8%），住院后心力衰竭患者的病死率高達5.3%，嚴重威脅著人們的健康和生命，給心內科醫生帶來了巨大的挑戰。目前，藥物治療是對心力衰竭治療最基本、也是最重要的組成部分，其中以腎素?血管緊張素?醛固酮系統（RAAS）抑制劑、β 受體拮抗劑和利尿劑等為主，諾欣妥有可能為心力衰竭的治療開創新時代，為廣大心力衰竭患者的治療帶來新的可能［16］。

目前，現代病理生理學觀點認為，心室重塑和神經內分泌細胞因子系統的啟動時心力衰竭的重要因素［17］。由于長期血流動力學的改變，會使心臟容量負荷增加，進而增加心肌室壁的張力，促進細胞因子和信號肽的釋放，以及神經內分泌因子的合成與分泌，或引起氧化應激，最終導致心室重塑。通常心室重塑在臨床上表現為心室腔擴大、室壁肥厚等，隨后由于肥厚心肌處于能量匱乏狀態，導致心肌缺血、心肌細胞凋亡、左室功能減退，最后導致心肌損害，且是不可逆性的［18］。而吳萃榮等［18］也認為心室重塑是心力衰竭發生發展的基本機制，螺內酯能夠有效參與心力衰竭患者的心室重塑，治療心力衰竭。趙根來等［19］研究表明，炎性細胞因子的異常合成與分泌會加強心室重塑，促進心室重塑的進展。而在本研究中，治療前，兩組患者LVESV、LVEDV 以及IVST、LVPWT 都是偏高的，而LVEF 和LVMI 偏低，說明患者的心臟容積增加，表明患者正在處于心室重塑的過程中。但是經過洛汀新和諾欣妥的治療后，與治療前相比，兩組患者的LVESV 和LVEDV 都發生顯著降低（P＜0.05），LVEF 則明顯上升（P＜0.05）；與對照組相比，治療后患者的LVESV、LVEDV 降低的程度更加明顯，LVEF 顯著升高（P＜0.05）。同樣地，與治療前相比，兩組患者的IVST 和LVPWT 都發生了明顯減小（P＜0.05），而LVMI 則顯著升高（P＜0.05）；與對照組相比，治療后的患者的IVST、LVP?WT 降低更加顯著，LVMI 升高更加明顯，且組間比較差異均具有統計學意義（P＜0.05）。說明洛汀新或諾欣妥能夠有效改善心功能，阻礙心力衰竭患者的心室重塑，且諾欣妥的效果明顯強于洛汀新。

ICAM?1 是免疫球蛋白超家族的一員，在促進炎癥病灶的黏附性、控制腫瘤的惡化和轉移和調節機體免疫反應中具有非常重要的作用。主要通過和其受體特異性結合，進而增強白細胞、炎癥細胞和腫瘤細胞等和內皮細胞之間的黏附作用，促使內皮細胞活化，使得它們更加容易穿透內皮［20］。內皮細胞上的細胞間黏附分子可以介導細胞與細胞間或細胞與基質間相互接觸和結合，進而參與細胞的信號轉導與活化、細胞組織生長及分化、炎癥反應、腫瘤轉移、血管生成及免疫應答等生理病理過程［21］。ICAM?1 也介導并參與了心肌細胞的炎癥反應、壞死、心衰等過程，影響著患者的正常心功能［22］。在本研究中，兩組患者在治療前血清中ICAM?1 的表達水平較高，說明心室重塑與ICAM?1的表達水平呈現正相關的關系，而當對患者進行治療10 周后，兩組患者的心功能和心室重塑指標均明顯發生了下降，同時，血清中ICAM?1的表達水平也隨之下調，且諾欣妥組的患者在心功能、心室重塑指標和ICAM?1 含量的變化更加顯著，不但充分說明ICAM?1 是預測心室重塑過程的重要指標，也充分表明諾欣妥在治療心力衰竭過程中很可能會影響患者體內ICAM?1的表達水平來發揮治療作用。而TNF?α作為一種對體內免疫功能、炎癥反應以及代謝過程具有重要調節作用的細胞因子，對客觀地判斷疾病的預后具有重要的意義［23］。在本研究中，兩組患者在治療前血清中TNF?α的表達水平較高，而當進行治療后，該指標的表達水平明顯下調，且諾欣妥的效果明顯好于洛汀新，說明諾欣妥能夠有效抑制心衰患者體內TNF?α的表達，抑制炎癥反應的發生，進而阻礙心室重塑，改善心功能。

此外，隨著心力衰竭程度的加深，曲延成等［24］發現，IL?33 的表達水平逐漸升高，細胞炎癥因子IL?33 的表達水平可能可以作為臨床監測治療慢性心力衰竭的重要指標。另外，IL?33 還是跨模型ST2 的功能適配體，炎癥或應激反應會導致心肌細胞中ST2 的表達水平提高，而外周血中IL?33 的含量也會隨之升高［25］，而也有研究［26］發現，IL?33 與ST2 的復合體可以有效調節心肌細胞和心肌成纖維細胞在生物機械負荷過度而引起的應激反應中發揮非常重要作用，而這個過程會持續存在于心力衰竭患者中。而在本研究中，治療前，兩組患者血清中IL?33 的表達水平都比較高，顯示患者的心力衰竭程度較高，可能存在不同程度的應激反應或炎癥反應，而經過洛汀新或諾欣妥治療后，兩組患者血清中IL?33 的含量顯著降低，而試驗組患者血清中IL?33 的含量降低得更加明顯，這與其他研究發現是一致的。由此可見，治療前后兩組患者血清中IL?33 表達水平的變化正好證明了在心衰過程中監測IL?33 的表達情況的重要性。

因此，在心力衰竭患者的治療中，與洛汀新相比，諾欣妥能夠更加有效地降低患者血清中炎癥因子IL?33、TNF?α以及ICAM?1 的表達水平，降低炎癥反應和細胞黏附分子在細胞間的相互作用，阻礙患者心室重塑，進而改善患者的心功能，從而發揮對心力衰竭的治療作用。且諾欣妥表現出對心力衰竭具有更加良好的臨床效果。另外，通過本研究可以發現，IL?33、TNF?α以及ICAM?1的表達可以作為監測心力衰竭心室重塑的重要指標之一。本研究的不足之處是入選的病例相對較少，對結果的準確性可能會造成一定的干擾，因此，后續需要進一步加大臨床研究的樣本以獲得更加準確的臨床研究結果。