蒲參膠囊聯合阿托伐他汀鈣治療老年動脈粥樣硬化

汪海飛 趙亞西 鄭江華 雍熙 陳鏡全 尹洪順 朱彥彬 陳開

川北醫學院附屬醫院1血管外科，2超聲科（四川南充637000）

動脈粥樣硬化是一類全身性、彌漫性血管壁病變。流行病學調查顯示，其是眾多心腦血管疾病發生發展的獨立危險因素以及病理基礎［1?2］。且隨著社會發展，動脈粥樣硬化發病率呈逐年上升趨勢，嚴重威脅人類健康。其發病機制十分復雜，研究認為可能與脂質代謝、炎性反應、血流動力學、細胞凋亡以及氧化應激等均密切相關［3?4］。阿托伐他汀鈣屬他汀類藥物，其除了具有調節血脂代謝功效外，在抑制動脈粥樣硬化發生發展上的作用也得到了醫護工作者的公認［5］。蒲參膠囊屬復方中藥制劑，具有活血祛瘀、滋陰化濁之功效，對高血脂的治療具有顯著效果［6］，但其在治療動脈粥樣硬化相關研究尚少。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、轉化生長因子β1（transforming growth factor beta 1，TGF?β 1）、血管細胞黏附因子（vascular cell adhesion factor?1，VCAM?1）和P?選擇素均參與動脈粥樣硬化發生發展，已有大量研究探討其在診斷疾病中的臨床價值［7］，但關于預后評價的研究報道較少。因此，本研究通過蒲參膠囊聯合阿托伐他汀鈣治療老年動脈粥樣硬化患者，探討其臨床療效及對VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平的影響，旨在為臨床上治療動脈粥樣硬化及評價治療效果提供一線資料。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年12月至2016年12月收治的76 例老年右側頸動脈粥樣硬化患者為研究對象，根據隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各38 例。其中觀察組男25 例，女13例，平均年齡為（64.1 ± 4.2）歲，平均病程為（2.7 ±0.5）年，體質量指數（BMI）為（24.3 ± 0.5）kg/m2；對照組男26 例，女12 例，平均年齡為（63.3±5.2）歲，平均病程為2.6 ± 0.7年，BMI 為（24.4 ± 0.9）kg/m2。兩組患者在性別構成比、年齡、病程、BMI 等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入、排除標準

1.2.1 納入標準 需同時符合以下各項者方可納入研究：（1）符合《動脈粥樣硬化診斷與治療標準》相關診斷標準［8］；（2）年齡≥60 歲；（3）未合并其他嚴重疾病者；（4）均為右側頸動脈粥樣硬化；（5）對研究所用藥物無過敏史者；（6）患者及其家屬知情，并簽署知情同意書；（7）研究經過醫學倫理會批準實施。

表1 一般資料比較Tab.1 Comparison of two groups of general data ±s

表1 一般資料比較Tab.1 Comparison of two groups of general data ±s

指標性別（例）男 女年齡（歲）平均病程（年）BMI（kg/m2）觀察組25 13 64.1±4.2 2.7±0.5 24.3±0.5對照組26 12 63.3±5.2 2.6±0.7 24.4±0.9 t/χ2值0.06 0.738 0.717 0.599 P 值0.807 0.463 0.476 0.552

1.2.2 排除標準 符合以下任何一項者排除：（1）具有原發性免疫缺陷疾病者，或休克、惡性心律失常者；（2）合并嚴重主動脈狹窄、急性心肌梗死或其他疾病者；（3）存在嚴重肝腎功能不全者；（4）依從性較差者；（5）治療期間出現嚴重副反應難以耐受治療者。

1.3 治療方法 所有患者均進行對癥治療，治療期間不服用其他調脂或抗氧化劑等對動脈粥樣硬化有影響的藥物。

對照組：采用阿托伐他汀鈣（輝瑞制藥有限公司，國藥準字：H20051407）治療，晚飯后口服，20 mg/次，1 次/d。腸溶阿司匹林片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字：J20130078）口服，75 mg/次，1次/d。持續治療12 個月。

觀察組：在對照組基礎上增加蒲參膠囊（江蘇蘇中藥業集團股份有限公司，國藥準字：Z20040074）治療，口服，一次4 例，3 次/d。持續治療12 個月。

1.4 觀察指標 所有研究對象于抽血前三日避免高脂飲食，2 周內未口服影響脂質代謝的其他藥物，每組受試對象在禁食、水10～12 h 后，于次日清晨抽取靜脈血，采用全自動生化分析儀（美國AU ? 400 公司全自動生化分析儀）檢測血脂指標［總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyc?eride ，TG）、低密度脂蛋白（low?density lipoprotein ，LDL?C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein ，HDL?C）］表達水平。各血脂指標正常參考范圍為：TC 2.8～6.5 mmol/L；TG 0.56～1.70 mmol/L；LDL?C 1.0～4.4 mmol/L；HDL?C 1.03～2.07 mmol/L。

于治療前后清晨抽取靜脈血5 mL，離心分離上清液后，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法（ELI?SA）測定超敏C 反應蛋白（high?sensitivity c?reactive protein，hs?CRP）、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P 選擇素水平。采用所有試劑盒均購于上海碧云天生物科技有限公司。

療效評價［9］：（1）痊愈：患者臨床癥狀、體征完全消失，實驗室檢查結果達到正常值標準；（2）顯效：患者臨床癥狀、體征顯著得到改善，實驗室檢查結果基本達到正常值標準；（3）有效：患者臨床癥狀、體征有所改善，實驗室檢查結果部分達到正常值標準；（4）無效：患者臨床癥狀無改善甚至出現加重現象。總有效率＝（治愈+顯效+有效）/該組總人數×100%。

所有患者于治療前后進行頸動脈彩超檢查，檢測頸動脈斑塊面積及頸動脈?中膜厚度（intima?media thicknesses，IMT）。治療期間，記錄兩組患者不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0 進行統計分析，計數資料用例數和百分數表示，計量數據用平均值± 標準差表示，組間比較計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2和連續校正χ2檢驗，以P＜0.05 時為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者頸動脈斑塊面積及IMT比較 治療前兩組患者斑塊面積及IMT 比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療結束后，兩組患者斑塊面積及IMT 水平均顯著下降，觀察組相較于對照組比較，其患者斑塊面積及IMT 水平更低（P＜0.05），見表2。觀察組治療前后頸動脈斑塊面積變化情況見圖1。

表2 治療前后兩組患者頸動脈斑塊面積及IMT 比較Tab.2 Comparison of carotid plaque area and IMT before and after treatment in groups ±s

表2 治療前后兩組患者頸動脈斑塊面積及IMT 比較Tab.2 Comparison of carotid plaque area and IMT before and after treatment in groups ±s

注：與治療前比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05

組別觀察組對照組t 值P 值IMT（mm）治療前0.99±0.06 0.99±0.06 0.078 0.938治療后0.75±0.06ab 0.87±0.04a 10.708＜0.001斑塊面積（mm2）治療前0.84±0.05 0.83±0.08 0.257 0.798治療后0.42±0.04ab 0.61±0.05a 19.321＜0.001

圖1 觀察組治療前后頸動脈狹窄變化情況Fig.1 Changes of carotid artery stenosis before and after treatment in observation group

2.2 治療前后兩組患者血脂水平比較 治療前，兩組患者TC、TG、LDL?C 和HDL?C 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者TC、TG、LDL?C 水平均顯著下降，HDL?C 水平有所上升（P＜0.05），且觀察組相較于對照組，其TC、TG、LDL?C 水平更低，HDL?C 水平更高，差異均具有統計學意義（P＞0.05），見表3。

2.3 治療前后兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1和P?選擇素水平比較 治療前，兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平比較無統計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平均有所下降（P＜0.05）。且觀察組相較于對照組水平更低（P＜0.05），見表4。

2.4 兩組患者臨床療效比較 觀察組痊愈15 例，顯效16 例，有效5 例，無效2 例，總有效率為94.74%；對照組痊愈12 例，顯效11 例，有效5 例，無效10 例，總有效率73.68%，經比較，兩組差異具有統計學意義（χ2=4.849，P=0.028），見表5。治療期間，兩組患者均無不良反應現象發生。

3 討論

我國傳統醫學并無動脈粥樣硬化這一病名，中醫根據其癥狀將其歸于“脈痹”范疇。中醫認為本病因臟腑功能失調，導致氣血津液運行受阻，而痰濁阻滯血氣的運行，進而形成血瘀，痰瘀結合最終導致動脈粥樣硬化的形成。蒲參膠囊屬中成制藥，主要由何首烏、丹參、黨參、蒲黃、川芎、山楂、澤瀉、赤芍等組成，具有活血化瘀祛濕降濁、滋腎健脾之功效［10］，張雪梅［11］的研究發現，蒲參膠囊可顯著改善動脈粥樣硬化程度，穩定動脈粥樣硬化斑塊。他汀類藥物作為降脂藥物而在臨床上廣泛運用。其主要作用機制為通過抑制羥甲基戊二基單酚輔酶A 還原酶的活性，從而對膽固醇的合成產生抑制作用，同時他汀類藥物可加速LDL?C的清除率［12］。阿托伐他汀鈣屬他汀類藥物，已有臨床研究證實，阿托伐他汀鈣在動脈粥樣硬化的治療上具有顯著療效［13］。殷惠軍等［14］的研究通過蒲參膠囊聯合阿托伐他汀鈣治療慢性穩定性冠心病，結果顯示，患者內皮功能有所改善，血脂水平顯著降低，炎性反應減輕，臨床效果顯著。本研究通過蒲參膠囊聯合阿托伐他汀鈣治療老年動脈粥樣硬化患者，結果顯示觀察組相較于對照組總有效率更高，且斑塊面積及IMT 水平均較對照組低。提示聯合治療可臨床療效顯著，并穩定患者動脈粥樣硬化斑塊。

表3 治療前后兩組患者血脂水平比較Tab.3 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in groups ±s

表3 治療前后兩組患者血脂水平比較Tab.3 Comparison of blood lipid levels before and after treatment in groups ±s

注：a，與治療前比較，P＜0.05；b，與對照組比較，P＜0.05

組別觀察組對照組t 值P 值TC（mmol/L）治療前6.30±0.43 6.28±0.46 0.216 0.83治療后3.10±0.22ab 3.96±0.22a 17.032＜0.001 TG（mmol/L）治療前2.09±0.15 2.08±0.11 0.309 0.758治療后1.05±0.10ab 1.45±0.10a 18.078＜0.001 LDL?C（mmol/L）治療前3.72±0.31 3.74±0.29 0.316 0.753治療后1.53±0.16ab 2.23±0.22a 15.813＜0.001 HDL?C（mmol/L）治療前1.29±0.06 1.27±0.11 0.917 0.362治療后1.58±0.17ab 1.45±0.15a 3.552 0.001

表4 治療前后兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平比較Tab.4 Comparison of serum levels of hs?CRP,VEGF,TGF?β1,VCAM?1 and P?selectin in two groups before and after treatment±s

表4 治療前后兩組患者血清hs?CRP、VEGF、TGF?β1、VCAM?1 和P?選擇素水平比較Tab.4 Comparison of serum levels of hs?CRP,VEGF,TGF?β1,VCAM?1 and P?selectin in two groups before and after treatment±s

注：a，與治療前比較，P＜0.05；b，與對照組比較，P＜0.05

指標hs?CRP（mg/L）P 選擇素（μg/L）VCAM?1（μg/L）VEGF（ng/L）TGF?β1（ng/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組8.21±1.32 3.53±1.19ab 325.87±16.88 206.86±14.41ab 307.79±6.61 136.68±15.18ab 312.76±15.88 136.58±10.10ab 3 147.95±151.55 2 397.92±160.12ab對照組8.13±1.26 4.76±1.29a 321.92±17.31 242.17±21.73a 308.87±5.80 154.71±16.79a 309.61±16.18 172.95±10.61a 3 136.94±165.40 2 706.04±189.06a t 值0.267 4.114 1.005 8.345 0.752 4.91 0.286 15.303 0.302 7.671 P 值0.749＜0.001 0.318＜0.001 0.452＜0.001 0.435＜0.001 0.763＜0.001

表5 兩組患者臨床療效比較Tab.5 Comparison of clinical effects between the two groups of patients 例

VEGF 是近年來研究中發現的最強促進血管生成因子，其主要作用機制為刺激血管內皮細胞增殖，并抑制其凋亡，與此同時，還可促進血管平滑肌遷移并刺激其分泌基質金屬蛋白酶以及炎癥細胞，最終誘導新血管的生成。其對血管的通透性也有一定促進作用，從而為新血管的生成提供了物理基礎［15］。而動脈粥樣硬化主要機制為不穩定型斑塊的破裂，斑塊內血管新生在穩定性斑塊轉向不穩定性斑塊中具有重要意義。已有研究發現，動脈粥樣硬化患者血清VEGF 水平顯著上升，提示VEGF 是動脈粥樣硬化發生的危險因素［16］。本研究選用VEGF 作為療效評價指標之一，結果顯示，治療后兩組患者VEGF 水平均顯著下降，且觀察組水平顯著低于對照組，提示聯合治療可通過降低VEGF 水平進而避免新血管的生成，從而減少不穩定型斑塊破裂的發生風險。

TGF?β1 是一種多功能、并具有雙向調節的一類生長因子，其可促進LDL?C 的過表達，并抑制HDL?C 的表達，同時刺激血管內皮因子的表達，從而引起血管內皮功能異常，導致血栓的形成，TGF?β1 還可促進斑塊穩定性，在動脈粥樣硬化的形成中具有重要作用。但也有研究認為，TGF?β1 另一方面還可修復損傷，抑制炎癥，從而預防血栓的形成。因此，本研究通過比較治療前后TGF?β1 水平變化，進一步探討TGF?β1 在動脈粥樣硬化形成中的作用。結果顯示，治療后兩組患者TGF?β1 均顯著下降，且觀察組水平低于對照組，提示，聯合治療可降低TGF?β1 水平進而改善斑塊穩定性，降低動脈粥樣硬化的發生風險。

hs?CRP 主要由肝臟分泌和合成，臨床上可作為評價炎性反應急性期的敏感指標之一，其主要機制為通過經典途徑激活補體系統，繼而促進炎性因子的表達，同時還可釋放大量有害氧自由基分子，導致血管內皮細胞結構功能異常，出現血管組織痙攣。近年來，研究發現，hs?CRP 在血栓形成及動脈粥樣硬化斑塊破裂中也具有重要意義，其水平與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關［17］，臨床上可用于判斷動脈粥樣硬化嚴重程度和患者預后情況。本研究顯示，治療后兩組患者血清hs?CRP 水平均顯著下降，且觀察組水平顯著低于對照組。提示hs?CRP 參與動脈粥樣硬化的發病過程，聯合治療可降低患者hs?CRP 水平。

P 選擇素是一類整合素，其作為一種介質，與炎性反應及動脈粥樣硬化形成密切相關。研究發現，當動脈粥樣硬化生成時，機體炎性反應及脂質異常均可促進血小板及血管內皮細胞P 選擇素表達水平上升，并在酶的作用下進入血液。而血液中P 選擇素又可促進白細胞及血小板黏附于內皮細胞上，進而促進血栓的生成，從而形成惡性循環。而通過治療，患者血清P 選擇素水平顯著下降，提示炎性反應有所減輕。VCAM?1 作為一種黏附因子，其可促進單核細胞、巨噬細胞等向內皮細胞聚集，黏附，從而誘導動脈粥樣硬化的形成，而在動脈粥樣硬化進展早期，VCAM?1 水平往往呈過表達，因此其在早期動脈粥樣硬化中具有一定的診斷價值。本研究結果顯示，聯合治療可改善患者VCAM?1水平，且作用由于單純阿托伐他汀鈣治療。

綜上所述，蒲參膠囊聯合阿托伐他汀鈣治療老年動脈粥樣硬化臨床療效較好，可改善患者血脂水平，調節內皮功能，下調炎性反應相關因子，穩定動脈粥樣硬化斑塊，安全性高。但本研究也存在樣本量較小等不足，因此仍需大樣本的研究加以證實。