通絡潤燥方治療瘀血阻絡型干燥綜合征并小纖維神經病的療效

翁映虹 盛正和 樊蘭艷 閔艷 黃堅紅 黃德弘

1廣州中醫藥大學附屬廣州中醫院（廣州510130）；2柳州市人民醫院（廣西柳州545006）

原發性干燥綜合征（primary Sj?gren′s syn?drome，pSS）是一種以侵犯外分泌腺為特征的慢性自身免疫性疾病，以口干、眼干為典型表現，易累及神經、呼吸等多個系統［1］，其中極易累及周圍神經中的小纖維神經。小纖維神經病（small fiber neuropathy，SFN）是一種累及薄髓Aδ 纖維和（或）無髓C 類纖維為主，大纖維不受累或很少受累的周圍神經病［2］。以疼痛、感覺異常、麻木、發冷感、發緊、出汗異常、性功能障礙等為主要癥狀。我國pSS 患病率約為290～770 人/10 萬人［1］，女性多見。pSS 合并SFN 發病率較高［3］，約占pSS 患者的40%［4］。但由于其臨床體征少，神經系統查體及常規輔助檢查基本正常而易被忽視，延誤治療時機導致殘疾，嚴重影響生存質量，給家庭及社會造成巨大損失。近年來隨著電生理及神經病理發展，該病成為研究熱點。

pSS 的發病機制尚不明確。有學者［5］認為與缺血及血管炎有關；或認為與炎癥因子、體液免疫選擇性介導與背根神經節小感覺神經元反應的特異性抗體有關；新檢測到的抗M3R 抗體被認為是pSS 自主神經功能紊亂的原因之一［6］。

國內外pSS 診斷沿用2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標準［7］。SFN 尚無統一診斷標準，皮膚神經活檢檢測表皮層神經纖維密度（intra?epider?mal nerve fiber density，IENFD）為目前最可靠的定量指標。但由于IENFD 檢測為有創操作，所需設備先進、染色難度較大，目前我國大部分醫院尚不能開展，我國也尚未建立IENFD 正常參考值［2］。故SFN 診斷主要沿用LEFAUCHEUR 等［8］擬定臨床診斷標準及一些特殊輔助檢查，如交感神經皮膚反應（skin sympathetic response，SSR）。

西醫目前無根治方法［1］，以神經痛對癥治療為主，其次pSS 的治療，輔助營養神經治療［9］。其大部分藥物毒副作用大，易藥物依賴，且不能根治。中醫辨證論治在改善癥狀、提高生存質量上具有獨特優勢。本研究團隊前期已研究滋陰潤燥、益氣活血加用溫陽中藥治療pSS 合并干眼癥，取得較好的臨床療效［10］。本團隊在臨床中發現在葉天士“絡病學說”理論指導下，活血通絡、滋陰潤燥治療pSS 合并SFN 療效較好，并擬定經驗方通絡潤燥方運用于臨床，取得較好療效。為進一步明確通絡潤燥方對瘀血阻絡型pSS 合并SFN 的臨床療效，本團隊進行了臨床研究，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2014年1月至2018年2月柳州市人民醫院收治的pSS 合并SFN 患者50 例，采用隨機對照研究，將合格受試者用隨機數字表法分為觀察組和對照組各25 例。觀察組：男1 例，女24 例，年齡18～74 歲，平均（48.32 ± 11.58）歲；對照組：男2 例，女23 例，年齡29～72 歲，平均（51.08 ± 11.478）歲；性別構成及年齡差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組pSS 病程9～192 個月，SFN 病程0.33～48 個月；對照組pSS 病程1～348 個月，SFN 病程1～36 個月；差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。

1.2 診斷標準 pSS 疾病診斷：（1）2002年干燥綜合征國際分類（診斷）標準［7］；（2）唇腺活檢證實。SFN 疾病診斷：（1）病史及體格檢查有客觀感覺障礙及自主神經功能障礙；（2）符合SFN 臨床診斷標準［8］；（3）SSR 異常，判斷標準：潛伏期＞x ±2.5 s，或波幅低于正常值，或波形消失［11］；（4）針極肌電圖、神經傳導正常。中醫診斷：符合pSS 瘀血阻絡型診斷標準［12］。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）符合上述診斷標準；（2）年齡18～75 歲；（3）自愿參與并簽署知情文件。排除標準：（1）繼發性干燥綜合征者；（2）妊娠哺乳期女性，對研究藥物過敏者；（3）嚴重臟器損害或合并其他嚴重結締組織病者；（4）有潑尼松、硫酸羥氯喹、甲鈷胺使用禁忌者；（5）藥物、酒精濫用史者；（6）同時參加其他臨床藥物試驗者；（7）30 d 內用過同類藥物者；（8）法律規定殘疾者。

1.4 治療方法 對照組：硫酸羥氯喹（上海上藥中西制藥有限公司，國家準字H19 990 263）口服，200 mg/次，每天2 次；醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥有限股份公司，國家準字H33 021 207）口服，根據病情嚴重程度初始劑量15～30 mg，每天1 次；隨癥狀改善約每2 周減量1 次，每次減5 mg，視病情維持量為5～10 mg/d。甲鈷胺分散片（江蘇四環生物制藥有限公司，國家準字H20 080 290）口服，0.5 mg/次，每天3 次。療程12 周。

觀察組：在對照組基礎上予通絡潤燥方，組方：丹參30 g、雞血藤30 g、當歸10 g、丹皮15 g、赤芍15 g、石斛15 g、葛根15 g、生地15 g、黃芪30 g、黨參15 g。采用自動煎藥機（產地：韓國，型號：HL?10）煎煮，每日1 劑，分成200 mL/袋，共2 袋，早晚各服1 袋，療程12 周。

1.5 觀察指標 （1）歐洲抗風濕聯盟干燥綜合征疾病活動度指數（EULAR Sj?gren′s syndrome dis?ease activity index，ESSDAI）。（2）中 醫 證 候 積分［12］。（3）SSR。（4）臨床療效判定：參照《干燥綜合征中醫證候療效評價標準》［12］評估，采用尼莫地平法，顯效：療效指數≥70%；有效：70% ＞療效指數≥50%；改善：50% ＞療效指數≥20%；無效：療效指數＜20%。（5）安全性比較：治療前后安全性檢測及期間不良反應。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學分析，檢測水平為α=0.05，正態分布的計量資料以描述，進行Levene 方差齊性檢驗，組內比較用配對t檢驗，組間比較用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以M（QR）描述，采用秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 時，表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ESSDAI、中醫證候積分比較 兩組治療前ESSDAI、中醫證候積分差異均無統計學意義（P＞0.05），治療后差異均有統計學意義（P＜0.05，表1）。觀察組ESSDAI、中醫證候積分治療前后差異均有統計學意義（Z1=-4.325，Z2=-4.377，P＜0.01）。對照組ESSDAI、中醫證候積分治療前后差異均有統計學意義（Z1＝?4.165，Z2＝?4.391，P＜0.01）。

2.2 兩組治療前后SSR 異常比較 兩組治療前SSR 異常率為100%，符合納入標準。治療后觀察組SSR 異常率（68%）低于對照組（72%），差異有統計學意義（χ2=11.349，P＜0.05）。兩組治療后組內比較，差異均有統計學意義（P＜0.01，表2）。

2.3 臨床療效比較 觀察組總有效率（92%）高于對照組（78%），差異有統計學意義（P＜0.01，表3）。

2.4 安全性檢測 兩組治療前后血、尿、凝血常規、肝腎功、心電圖無異常。觀察組1 例患者治療早期出現輕度腹瀉，繼續服藥后腹瀉逐漸消失，考慮可能與滋陰藥有潤腸作用有關。

表1 兩組ESSDAI、中醫證候積分、pSS 和SFN 病程比較Tab.1 Comparison of ESSDAI，TCM symptoms rating scale，pSS and SFN onset timeM（QR）

表2 兩組治療前后SSR 異常比較Tab.2 Comparison of SSR abnormality between two groups 例

表3 兩組臨床療效比較Tab.3 Comparison of the clinical efficacy between two groups例

3 討論

古代中醫學中無pSS 的病名，但有類似病證描述。現代中醫學者對pSS 命名較多，如“燥證”、“燥痹”、“頑燥”等。本團隊認為pSS 口干、眼干、關節肌肉疼痛，以名老中醫路志正教授及1989年全國中醫痹證委員會擬定的“燥痹”命名為最佳，且符合SFN 多麻木、疼痛表現。通過觀察pSS 合并SFN 的臨床癥狀，研究其病因，運用清·葉天士的絡病學說及“久病入絡”、“久痛入絡”理論，分析其病機，認為pSS 病情纏綿，久病失養，津液耗損，氣血不足，在病程進展中產生血瘀，內生入絡，痹阻氣血運行，損傷臟腑經絡，本虛標實，出現肢體麻木、疼痛感而發為本病。與韋尼等［13］研究的本病病機相似，均認為與絡病、血瘀相關，但韋尼等認為毒、瘀為本病關鍵，而本團隊認為本病基礎為陰津耗損，氣血虧虛，血瘀為主要病理產物。陰津耗損、氣血虧虛則肌膚、五官失于濡養，故口干、眼干，氣虛則血脈不暢，久而成瘀，痹阻絡脈，不通則痛，不榮則麻，故肢體疼痛麻木。現代研究［14］表明pSS 有微循環障礙及高黏血癥，為血瘀內生的病理表現。故本研究運用葉天士的“絡以通為用”的治療大法，在滋陰養血潤燥的基礎上加用活血通絡之品，使氣通血行，瘀去絡通。方中以丹參為君藥，活血化瘀、養血通絡。雞血藤活血補血、通絡止痛；當歸長于活血，且有化瘀不傷血，為血中之要藥；丹皮、赤芍涼血活血；石斛、葛根、生地滋陰生津潤燥共為臣藥。黃芪大補元氣，令氣旺血行，瘀去路通；黨參補中益氣、止渴健脾、養血生津共為佐藥。諸藥合用，共奏活血養血通絡，益氣滋陰潤燥之效。目前國內外尚無中藥治療該病的報道。

BIRNBAUM等［15］發現約78%的患者至少用2種對癥止痛藥且改善不理想。GORSON 等［16］研究3 例該病患者并認為通常難以治療。MOROZURMI等［17］予5 例該病患者丙種球蛋白治療，疼痛改善約73%，認為丙種球蛋白療效較好，但改善僅可持續2～6 個月。且丙種球蛋白價格昂貴，為血液制品使用存在風險，藥效持續時間短，不能根治該疾病，較難推廣。目前仍在探尋更好的療法。

本研究運用絡病理論自擬通絡潤燥方，其副作用小、多靶點緩解癥狀、價格便宜。聯合羥氯喹、潑尼松片、甲鈷胺對pSS 合并SFN 患者進行治療，并與羥氯喹、潑尼松片、甲鈷胺作對照，運用ESSDAI、干燥綜合征中醫證候積分評價pSS 臨床癥狀改善程度，SSR 評價SFN 療效。結果顯示，觀察組治療后ESSDAI、干燥綜合征中醫證候積分有顯著改善，且優于對照組；觀察組總有效率達92%，顯著高于對照組；觀察組治療后SSR 明顯改善，優于對照組，提示通絡潤燥方可改善瘀血阻絡型pSS 合并SFN 患者臨床癥狀，改善小纖維損害。

本研究仍存在以下不足：（1）由于我院尚未開展IENFD，故未能使用該檢測作為診斷標準之一。（2）由于pSS 合并SFN 患者癥狀較隱匿，所收病例數有限，還有待進一步收集樣本。望經過病例數積累及醫院檢測技術不斷改進，有待運用IENFD 作為診斷標準之一，結合SSR 等電生理檢測，進行該病大樣本隨機對照雙盲研究。

綜上所述，在羥氯喹、潑尼松、甲鈷胺基礎上，聯合通絡潤燥方治療可改善瘀血阻絡型pSS 合并SFN 患者的臨床癥狀，改善小纖維損傷程度。通絡潤燥方在臨床運用及本課題研究中取得較好療效，有利于患者逐漸減量激素及免疫抑制劑，以減少激素及免疫抑制劑長期使用所帶來的藥物不良反應，具有較廣闊的臨床應用前景。