自身免疫性肝炎及其中西醫結合治療的研究進展

沈含章 張樂

摘 要 自身免疫性肝炎具有異質性和臨床表現多樣性的特點。近年來，對自身免疫性肝炎及其治療的研究已取得許多進展。本文首先介紹西醫對自身免疫性肝炎的認識，繼之介紹自身免疫性肝炎在中醫學上的常見證型及治法。對自身免疫性肝炎，需根據患者的具體病情合理選擇治療方法，采用中西醫結合治療可提高療效。

關鍵詞 自身免疫性肝炎 中西醫結合 治療

中圖分類號：R259； R575.1 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2019）05-0006-04

Recent progress in integrated Chinese and western medicine treatment of autoimmune hepatitis

SHEN Hanzhang*， ZHANG Le**

（Department of Critical Care Medicine， the 3rd Peoples Hospital of Kunming， Dali University， Kunming 650041， China）

ABSTRACT Autoimmune hepatitis is characterized as the heterogeneity and diversity of clinical manifestations. In recent years， many advances have been made in the study of autoimmune hepatitis and its treatment. This paper introduces the understanding of western medicine on autoimmune hepatitis firstly， and then its common clinical syndromes and treatment in traditional Chinese medicine. It is necessary to choose a reasonable treatment method according to the condition of the disease and the efficacy can be improved by combination of traditional Chinese and western medicine.

KEY WORDS autoimmune hepatitis； integrated Chinese and western medicine； treatment

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis， AIH）是一種由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質炎癥[1]，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G和（或）γ-球蛋白血癥、肝組織學上存在界面性肝炎為特點，起病隱匿，若不治療可導致患者肝硬化、肝功能衰竭甚至死亡。AIH也可表現為急性發作，并可能引起急性肝功能衰竭。

1 AIH的流行病學

女性易患AIH，AIH男、女患者之比約為1∶3.6。AIH患者的年齡譜很廣，嬰、幼兒至老年人都可患病，但大多數患者的年齡集中于30 ～ 40歲間。歐洲地區的AIH患病率為（15 ～ 25）例/10萬人，男、女性的患病率均有所上升，且所有種族和所有年齡層次的人群都可患病[2]。丹麥進行的一項全國范圍內的流行病學調查結果顯示，AIH的年發病率為1.68例/10萬人，發病率有逐年增高的趨勢[3]。亞太地區的AIH患病率為（4 ～ 24.5）例/10萬人，發病率為（0.67 ～ 2）例/10萬人[4]。我國迄今尚無AIH流行病學調查的相關資料。

2 AIH的臨床表現

AIH的臨床表現多樣，大多數患者起病隱匿，一般僅表現為慢性肝病[5]。輕度AIH患者無癥狀，病變活動期則常見腹脹、嗜睡、乏力、納差、瘙癢、黃疸和全身不適等，體檢可發現肝大、脾大、腹水等體征，偶見周圍性水腫。約1/3的AIH患者在被診出時已存在肝硬化表現，少數患者以食管胃底靜脈曲張破裂出血引起的嘔血、黑便為首發癥狀，有些患者伴有發熱癥狀，10% ～ 20%的患者沒有明顯癥狀，僅體檢時被意外發現丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase， ALT）和天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase， AST）水平升高。這些無癥狀患者的疾病進展至肝硬化的危險性與有癥狀的患者相似。AIH可在女性妊娠期或產后首次發病，早期診斷和及時處理對確保母嬰安全非常重要。AIH患者還常伴有其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲狀腺炎、潰瘍性結腸炎、腎小球腎炎等。

3 AIH的發病機制

3.1 遺傳易感性

目前認為，AIH是一種復雜的遺傳病[6]，其遺傳方式可能涉及到多種基因，它們單獨或共同作用，增強或減弱個體的遺傳易感性。AIH的遺傳易感性是由在染色體6短臂上的人白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）區域中的基因長鏈變異所授予的。HLA以外位點的基因多態性對AIH的遺傳易感性也有影響。例如，細胞毒T淋巴細胞相關抗原-4、α-腫瘤壞死因子的基因啟動子和Fas基因的多態性就已被認為與1型AIH的遺傳易感性相關。

3.2 誘發因素

有研究表明，多種病毒感染和藥物可誘發AIH，包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、艾滋病病毒、Epstein-Barr病毒、細小病毒B19和巨細胞病毒等感染均可誘發AIH[7]。

3.3 免疫調節機制

有研究發現，在AIH起病時，患者外周血中的調節性T細胞數量較使用藥物緩解時明顯更少，且與健康者不同，患者此時的調節性T細胞不能調節CD8 T細胞的擴增和γ-干擾素等細胞因子的產生，而在緩解期則部分調節性T細胞的功能恢復如常，提示免疫抑制治療可重建調節性T細胞的功能[8]。

3.4 免疫效應機制

AIH的肝組織學以密集的單核細胞浸潤肝實質界面（界面炎）為特點，自我侵襲的細胞免疫可能參與了AIH的發病過程，通過不同途徑使得自身免疫攻擊不斷地損害肝細胞[9]。通常認為，從初始CD4效應性T細胞對自身抗原進行免疫攻擊開始，肝臟損害始發于一種主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex， MHC）的自身抗原肽，這種自身抗原肽能被專職抗原遞呈細胞識別，在某些情況下引起肝細胞MHCⅠ類分子的表達上調和MHCⅡ類分子的異常表達，導致CD4 T細胞進一步活化和CD8 T細胞識別出抗原，從而發生對肝臟的持續損害。

4 西醫對AIH的治療

AIH通常對免疫抑制治療有應答，免疫抑制治療的指征包括：肝轉氨酶水平≥10倍正常范圍上限；肝轉氨酶水平≥5倍正常范圍上限，且伴γ-球蛋白水平≥2倍正常范圍上限；肝組織學上見橋接壞死或多小葉壞死。2010年美國肝病研究協會推薦的成人AIH患者的治療方案[10]為：①潑尼松聯合硫唑嘌呤治療，其中潑尼松的初始用藥劑量為30 mg/d，4周內逐漸減量至10 mg/d；硫唑嘌呤的用藥劑量為50 mg/d或1 ～ 2 mg/（kg·d）。這是AIH的優先推薦治療方案，特別適用于絕經后女性以及同時存在骨質疏松癥、脆性糖尿病、肥胖癥、痤瘡、情緒不穩或高血壓的AIH患者治療。②單用大劑量潑尼松治療，初始用藥劑量為40 ～ 60 mg/d，4周內逐漸減量至20 mg/d。單藥治療方案適用于巰嘌呤甲基轉移酶缺乏、妊娠女性、合并血細胞減少或惡性腫瘤以及預定療程<6個月的AIH患者。大多數AIH患者對上述治療方案的反應較好。對不能耐受上述治療方案治療或治療無效的AIH患者，可試用熊去氧膽酸、環孢素、他克莫司、西羅莫司或環磷酰胺等藥物治療。

張學蘭[11]使用嗎替麥考酚酯治療難治性AIH，發現嗎替麥考酚酯可明顯改善患者的臨床癥狀，降低患者的ALT、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase， GGT）、免疫球蛋白G和γ-球蛋白水平。柴梅等[12]比較了復方甘草甜素與潑尼松治療AIH的療效，發現這兩藥均能明顯降低患者的ALT、AST、總膽紅素和直接膽紅素水平，且療程結束時的完全應答率（分別為75.00%和81.25%）也相當。謝鷹[13]嘗試在常規綜合治療的基礎上加用肝水解肽治療AIH，結果顯示此法可提高AIH的治愈率。黃志杰等[14]使用他克莫司治療12例耐糖皮質激素治療的AIH患者，發現10例患者獲得臨床緩解，2例患者部分應答，無治療失敗患者，提示他克莫司治療可能對耐糖皮質激素治療的AIH患者有效，但最適用藥劑量和適用范圍還待進一步的研究。此外，水飛薊素、甘草酸和抗氧化劑（如S-腺苷甲硫氨酸、維生素E、維生素C等）用作AIH的輔助治療用藥也具有護肝抗炎的作用[15]。

5 中醫對AIH的認識及治療

5.1 中醫對AIH的認識

AIH在中醫學中沒有相應的病名，而是散見于黃疸、脅痛、痞滿、鼔脹、癥積和血證等病證記載中。AIH的黃疸多以脾胃虛損、肝腎不足導致的內傷黃疸為主。《景岳全書·黃疸》中指出：“陰黃證，則全非濕熱，而總由氣血之敗。蓋氣不生血，所以血敗；血不華色，所以色敗。凡黃疸而絕無陽證陽脈者，便是陰黃。陰黃之病何以致然？必以七情傷臟，或勞倦傷形，因致中氣大傷，脾不化血，故脾土之色自見于外。”近代諸多醫家對AIH的證型各有自己的經驗見解[16]，包括肝郁脾虛型、肝氣郁結型、瘀血阻絡型、肝腎兩虛型、肝脾兩虛型、氣虛血瘀型、脾虛濕蘊型、濕熱壅滯型和寒濕黃疸型。

5.2 AIH的病因病機

對AIH的病因病機，郭艷玲[17]認為，AIH的病機系病程日久、肝郁濕滯、濕熱內蘊、傷陰耗氣所致，病機特點為氣病及血、瘀血凝結、瘀熱互結；劉光偉等[18]認為，AIH系先天不足或勞逸過度、脾失健運、聚濕成痰、痰濕內停所致，病機特點為熱毒內壅、耗血傷津、陰血虧虛、瘀血停滯，最終形成痰瘀互結，耗傷津液，痹阻于肝臟脈絡。黨中勤則認為，AIH系在先天稟賦異常的基礎上疊合內傷七情、肝郁氣滯所致，病程中既可橫克脾土致肝郁脾虛，又可導致血行不暢、脈絡瘀阻，肝臟體用功能失調，遂誘發本病，其基本病機為肝郁脾虛，病變的關鍵臟腑在肝，涉及臟腑主要包括脾、腎[19]。

5.3 AIH的常見證型及治療方藥

有研究表明，≤50歲個體以氣虛質、氣郁質為主，肝郁脾虛是≤50歲AIH患者的重要病機，臨床上應以疏肝健脾為主要治療原則；>50歲個體以陰虛質最多見，氣虛質、氣郁質次之，因此對>50歲的單純AIH及AIH后肝硬化患者，臨床上應以柔養肝陰、疏肝健脾為重要治療大法[20]。賈建偉認為，AIH往往起病多端、虛實兼見，臨證時須辨明主次矛盾，以主證統病，病證結合，治療宜補益為先，慎于攻伐，將主證脅痛和黃疸分為氣血不足、肝脾不和，氣陰兩虛、肝失所養，肝血不足、肝郁血瘀，脾虛不運、濕蘊肝膽，氣血虧虛、瘀血阻絡，脾腎陽虛、痰瘀互結等數型，分別用當歸補血湯合逍遙丸、生脈散合黃連阿膠湯、桃紅四物湯合疏肝散、四君子湯合茵陳五苓散、當歸補血湯合桃紅四物湯、茵陳術附湯合大黃蟲丸辨證施治[21]。周仲瑛認為，治療AIH的基本思路與治療一般肝炎一致，清化濕熱是治療大法，但該病又具自身發病特點，具有中醫的痹證、燥證和陰陽毒等特征，治療中應加用祛風利濕、滋陰潤燥、涼血解毒之類的藥物[22]。陳建杰認為該病好發于中老年女性，且易發生在絕經期前后，而絕經期女性由于腎氣逐漸衰弱、沖任二脈漸漸虛憊、陰陽失調進一步顯現，易表現出頭昏耳鳴、心悸失眠、煩躁易怒、烘熱汗出等癥，而這些也是肝腎不足的體現，因此采用滋腎柔肝法治療AIH可獲較好療效[23]。謝函君等[24]認為，慢性AIH的主要病機為肝腎陽氣不足，后由肝木不得舒達、腎中真陰元陽不得上承，累及脾、胃、膽等臟腑而為病，治療上當以恢復肝木條達升發之用為先，只要能夠恢復肝的升發之用、疏泄之功，則氣血和暢、諸癥皆消，因此采用溫腎補肝法治療AIH，在改善患者臨床癥狀和生化指標值方面獲得較好療效。

呂文良認為，氣血不和即可造成人的各臟腑器官功能障礙，并出現各種病理學變化[25]。氣血陰陽相依，相互為用。氣血與人體五臟均有密切關系，其中肝臟是人體氣血運行的樞紐，肝臟的生理功能和病理學變化與氣血緊密相關。肝主藏血、主疏泄，脾主運化、生氣血，兩者相輔相成，又相互影響。若肝脾失調，則氣血不和，易導致疾病發生。因此，呂文良采用調和氣血法治療AIH，臨床療效明顯。也有研究指出，AIH與絡病易滯易瘀、多虛的病機特點一致，故也可從絡病病因去探求AIH的病因，并認為AIH的病因包括邪襲肝絡、情志逆肝、痰瘀滯絡、久病入絡，根據病因可將AIH分為絡實瘀滯、絡虛不榮、絡脈虛實夾雜數型[26]。絡病的治療原則是“絡以通為用”。AIH實為肝絡受損，結合虛實特點，治療上當以通肝絡為主，兼顧扶正。

6 AIH的中西醫結合治療

李培根[27]將85例肝膽濕熱型AIH患者分為兩組，治療組40例接受愈黃方聯合潑尼松（30 mg/d）、硫唑嘌呤（2次/d、50 mg/次）治療，對照組45例僅接受潑尼松和硫唑嘌呤治療。治療3個月后的結果顯示，治療組患者的肝功能改善程度明顯優于對照組，且肝纖維化指標值也獲明顯改善（P均<0.05）。黃晶晶等[28]將40例AIH患者隨機分為兩組，兩組患者均接受口服潑尼松（第1、第2、第3 ～ 第4周的用藥劑量分別為60、40和30 mg/d，第5周起20 mg/d）治療和常規的護肝等對癥支持治療，但治療組患者還加用柔肝化纖顆粒治療。治療12周后的結果顯示，兩組患者的所有觀察指標值均較治療前有所改善，且除GGT水平外，治療組患者其余觀察指標值的改善程度均明顯優于對照組（P均<0.05）。

萬琦兵等[29]觀察了疏肝祛風清血方聯合潑尼松治療30例AIH患者的療效。研究中，治療組患者接受口服潑尼松30 mg/d治療，同時加用疏肝祛風清血方：醋柴胡9 g、炒黃芩10 g、白芍12 g、地膚子15 g、赤芍12 g、僵蠶10 g、蟬衣5 g、茵陳蒿10 g、熟大黃6 g、黑山梔10 g、黃柏10 g、炒蒼術10 g、雞骨草20 g、廣郁金10 g、垂盆草50 g，每日1劑、分2次口服；對照組患者僅口服潑尼松治療。治療1 ～ 2個月后的結果顯示，兩組患者的總膽紅素、直接膽紅素、ALT、AST、ALP和GGT水平均較治療前明顯下降（P均<0.05），且治療組患者這些指標值的下降幅度均較對照組明顯更大（P均<0.05），同時未出現明顯不良反應。張紅星等[30]將60例AIH患者分為兩組，其中對照組患者接受口服潑尼松20 mg/d、硫唑嘌呤50 mg/d和甘草酸二銨3次/d、150 mg/次治療；治療組患者則還加用滋補肝腎方（生地15 g、山藥15 g、山茱萸15 g、炒白芍15 g、當歸15 g、女貞子15 g、旱蓮草15 g、牡丹皮10 g、丹參15 g、茵陳30 g、垂盆草15 g和甘草6 g，每日1劑，水煎2次共取汁300 ml，分早、晚2次口服）治療。治療3個月后的結果顯示，滋補肝腎方聯合西藥常規治療能明顯改善AIH患者的肝臟生化指標值，提高療效。任方元等[31]治療了13例Ⅰ型AIH患者，治療方案為：將胸腺肽注射液80 mg加至100 ml 5%葡萄糖溶液中，1次/d經靜脈滴注；將甘草酸二銨注射液150 mg加至250 ml 5%葡萄糖溶液中，1次/d經靜脈滴注；中藥方劑，方為黃芪30 g、白術10 g、生地黃15 g、山茱萸10 g、白芍15 g、柴胡10 g、當歸10 g、郁金10 g、茯苓15 g、薏苡仁15 g、女貞子30 g、牡丹皮10 g、茜草15 g、秦艽10 g、五味子10 g、陳皮6 g和山藥15 g（如患者有黃疸，再加茵陳10 g、大黃10 g；如患者有關節疼痛，再加威靈仙30 g；如患者有干燥綜合征，再加麥冬15 g；如患者有甲狀腺功能亢進癥，再加昆布15 g），每日1劑，水煎，取汁400 ml，分早、晚2次口服。治療3個月后的結果顯示，患者的各項觀察指標值，包括肝功能指標ALT、AST、ALP、GGT、直接膽紅素、白蛋白和球蛋白等的水平，肝纖維化指標透明質酸酶、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原和Ⅳ型膠原等的水平，免疫球蛋白G水平和T細胞亞群指標值CD4+數、CD8+數、CD4數/CD8數的比值等，均獲得了明顯改善（P均<0.05），且治療過程中未出現嚴重的不良反應。

7 結語

總之，AIH是多種因素共同作用的結果，中西醫結合治療、尤其是辨證施治可改善AIH患者的肝功能和臨床癥狀、減少西藥的毒副反應，同時還可減輕患者肝臟炎癥和纖維化的程度、提高患者的免疫功能等，具有重要的現實意義和研究價值。但分析相關文獻可知，中醫對AIH的辨證分型尚無統一的標準，治療也只是基于各醫家的臨床經驗，沒有統一的療效評估標準，且大多數研究的病例數偏少、隨訪期也短。因此，欲使中醫藥在AIH治療上取得更大的進展以助力西醫免疫抑制治療，還須進行進一步的深入研究。

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