食管癌高、低發區食管鱗癌相關多原發癌的臨床特點

樊冰雨，鮑啟德，孫 雷，徐瑞華，楊海軍，李 貝，澹會芳，韓文莉，范宗民，韓雪娜，趙學科，宋 昕，王立東

1)鄭州大學第一附屬醫院河南省食管癌重點開放實驗室；省部共建食管癌防治國家重點實驗室 鄭州 450052 2)安陽市地區醫院腫瘤科 河南安陽455000 3)淇縣人民醫院病理科 河南淇縣456750 4)安陽市腫瘤醫院病理科 河南安陽455000 5)鄭州大學基礎醫學院病理學與病理生理學教研室 鄭州450001

多原發癌(multiple primary malignancies，MPMs)是一種常見的臨床現象，指同一個體的單個或多個器官、組織同時或者先后發生兩個或兩個以上的原發惡性腫瘤[1]。由于基因突變、多態性、細胞周期失調、有害環境因素與生活方式的影響，原發惡性腫瘤患者對腫瘤更具有易感性，再發新的惡性腫瘤的風險明顯高于普通人群[2-3]。近年來，隨著醫學的快速發展和腫瘤規范化診療的廣泛實施，惡性腫瘤患者的生存時間有所延長，MPMs的發病率也逐漸升高[4]。

食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是常見的消化系統惡性腫瘤之一[5]。顯著的地域性分布差異是中國人食管癌突出的流行病學特征，食管癌高、低發區發病率相差懸殊[5]。國內外學者對食管鱗癌相關多原發癌(ESCC-MPMs)進行了大量的研究[6-13]，但是目前尚未有關于ESCC高、低發區ESCC-MPMs臨床特點的報道。我們對河南省食管癌重點開放實驗室50萬例食管癌和賁門癌臨床信息數據庫中收錄的ESCC-MPMs患者的資料進行了整理分析，以探討ESCC高、低發區ESCC-MPMs的臨床特點。

1 對象與方法

1.1研究對象及資料來源從該臨床信息數據庫中選取136 279例ESCC患者。納入的研究對象均病歷信息齊全，治療前有胃鏡檢查結果且經病理診斷證實為ESCC，相關檢查報告齊全。確診時間在1970年1月至2017年5月。其中男85 881例，年齡21～95(60±9)歲；女50 398例，年齡20～99(61±9)歲；男女比例1.70∶1。

1.2ESCC-MPMs診斷標準依據Warren和Gate等制定的標準[6]，ESCC-MPMs的定義為：①每個腫瘤病灶均為惡性。②腫瘤發生在不同的部位或器官，且兩者不相連續。③不同病灶各自具有獨特的病理形態特點。④排除復發性癌和轉移性癌。⑤根據腫瘤病變部位、數目的多少，將多原發癌分為雙原發癌、三原發癌、四原發癌。⑥根據診斷時間，與ESCC診斷時間間隔6個月以內發現的為同時多原發癌(synchronous multiple primary malignancies，SMPMs)；間隔時間超過6個月為異時多原發癌(metachronous multiple primary malignancies，MMPMs)。

1.3統計學處理應用Stata 15.0進行數據分析。高低發區、男女之間ESCC-MPMs患病情況的比較采用χ2檢驗，高低發區之間MMPMs與ESCC確診間隔時間的比較、同一發病區域不同MMPMs與ESCC確診間隔時間的比較采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1ESCC-MPMs患病情況136 279例ESCC患者中，ESCC-MPMs共2 050例，患病率1.5%。ESCC高、低發區患者ESCC確診年齡和ESCC-MPMs發生情況見表1。高發區ESCC-MPMs患病率高于低發區，高、低發區男性ESCC-MPMs患病率均高于女性。2 050例中，雙原發癌2 045例，三原發癌4例，四原發癌1例；共有2 056處病變，其中高發區1 470處，低發區586處。

表1 高、低發區ESCC-MPMs患病情況

*:與高發區合計比較，χ2=38.525，P<0.001；#：與男性比較，χ2=80.224，P<0.001；△：與男性比較，χ2=15.238，P<0.001

2.2ESCC-MPMs的發生時序ESCC-MPMs中，SMPMs 1 116處,比例最大，其次為晚于ESCC的MMPMs，早于ESCC的MMPMs很少見。高發區SMPMs最常見，低發區則晚于ESCC的MMPMs 比例最大，見表2。

表2高、低發區ESCC-MPMs發生情況處(%)

高、低發區比較，χ2=25.024，P<0.001

2.3ESCC-MPMs發生部位的分布見表3。高發區常見的ESCC-MPMs依次為賁門腺癌、胃癌、肺癌、肝癌和乳腺癌等；其中賁門腺癌均為SMPMs，231/238處胃癌、189/190處肺癌、107/111處肝癌和12/14處乳腺癌均為晚于ESCC的MMPMs。低發區常見的ESCC-MPMs依次為賁門腺癌、肺癌、胃癌、肝癌和惡性骨腫瘤；其中賁門腺癌均為SMPMs，92/95處胃癌和其他部位腫瘤均為晚于ESCC的MMPMs。

表3 ESCC-MPMs發生部位分布情況 處

2.4ESCC-MPMs發生與ESCC確診的間隔時間高、低發區幾種發生率較高的MMPMs(晚于ESCC)與ESCC確診時間的間隔時間分布見表4。

表4 高、低發區MMPMs(晚于ESCC)與ESCC確診的間隔時間 a

表內數據為中位數(P25，P75)

3 討論

2018年全球癌癥生存趨勢監測計劃CONCORD-3的研究[14]結果顯示，近10年來我國食管癌5 a生存率增長了7%左右。生存期的延長使食管癌患者獲益的同時，也給ESCC-MPMs的發生提供了更多的可能性。由于惡性腫瘤患者自身獨特的易感體質[3]，其MPMs患病風險是正常人的6～12倍[15]。目前在國際上被廣泛接受的是1932年Warren和Gates所制定的MPMs診斷標準[6]，即每一個腫瘤均證實為惡性，各自具有獨特的病理形態，且排除腫瘤間轉移的可能性。熊永福等[16]在一項關于膽管癌相關多原發癌(cholangiocarcinoma associated MPMs，CMPMs)的研究中納入了美國國立癌癥研究所SEER數據庫1973年至2014年的38 550例患者，發現CMPMs的發生率為1.2%，且男性明顯高于女性。目前，對于ESCC-MPMs缺乏大樣本的病例研究。

本研究中，ESCC-MPMs的患病率為1.5%，高發區患病率明顯高于低發區，這可能是由環境和飲食等多種因素共同作用所致。莫帥佳等[17]發現，高發區居民有經常食用腌菜、酸菜等含有大量亞硝酸鹽食物的習慣，而亞硝酸鹽暴露與多種惡性腫瘤的發生關系密切[18]。劉真群等[19]報道，高發區居民飲用水中“三氮”(氨氮、亞硝酸鹽氮和硝酸鹽氮)的含量高于低發區，尤其在夏、秋兩季更為明顯，這可能也是高發區ESCC患者ESCC-MPMs患病率較高的一個原因。本研究還發現，高、低發區男性ESCC-MPMs患病率均高于女性，不良的生活方式可能是導致此種情況的重要原因。有研究[20-21]證實，無論是吸煙率還是飲酒率，男性均高于女性，而吸煙、飲酒是惡性腫瘤的危險因素。

本研究發現，高、低發區ESCC患者ESCC-MPMs發生部位的分布非常相似，近80%的ESCC-MPMs發生在消化系統，最常見的器官是賁門。中國人群ESCC和賁門腺癌堪稱“姊妹癌”，二者流行地域一致，環境和遺傳因素相似[5]。本研究結果也證實了ESCC和賁門腺癌關系密切。其次是胃。胃和食管解剖關系緊密，二者空間位置十分接近，食物能快速地從食管到達胃，在此過程中其理化性質不會發生太大的變化。因此，外界環境中的致癌因素通過食物對食管和胃產生的影響相似。黃建新等[22]研究發現，中國河南省漢族人群中多個SNP位點與食管癌和胃癌的遺傳易感性有關聯，rs4785204和rs4924935位點的遺傳變異可能同時在食管癌和胃癌的發生、發展中起重要作用，這也說明為什么會有如此多的ESCC患者發生胃癌。消化道中的多種惡性腫瘤可能具有共同的致癌過程，需要對復查的食管癌患者全部消化道進行仔細的內鏡檢查，以便及早診斷出ESCC-MPMs。肝臟是消化系統最大的實體器官，本研究中肝臟ESCC-MPMs的比例也高達8.6%(177/2 050)。肝癌與HBV感染已被證實有明確的關系，而HBV也可能是食管癌致癌病毒之一[23]。肺癌ESCC-MPMs也并不少見。Zhao等[24]曾對食管癌和肺癌的關系進行了報道，發現在20個被鑒定為中國人食管癌高風險的SNP中，有4個(rs3769823、rs10931936、rS2244438和rs13016963)能使中國人肺癌患病風險增加。另外，有少部分ESCC患者發生了宮頸癌。人乳頭瘤病毒(HPV)在宮頸癌中的病因學作用已得到很好的證實。Liu等[25]對2007年至2009年河南省林州市HPV感染流行狀況的調查發現，高風險HPV可使食管不典型增生和ESCC的發生風險增加4倍。

在本研究中，我們還比較關注MMPMs與ESCC診斷的間隔時間。考慮到SMPMs和早于ESCC的MMPMs患者因ESCC入院時就能及時發現，所以重點分析了晚于ESCC的MMPMs，結果顯示，高發區幾種患病率較高的MMPMs與ESCC確診時間的中位間隔時間分別是胃癌2.0 a、肺癌2.4 a、肝癌1.9 a，低發區相應的中位間隔時間分別是2.4 a、2.3 a、2.0 a，高低發區之間、不同MMPMs之間間隔時間無明顯差異。食管癌患者治療后相應的時間內復查時，應注意對相應器官的重點檢查。

在20世紀，已經形成了腫瘤四級預防的防治框架。一級預防指病因預防；二級預防指早期發現、早期診斷及早期治療；三級預防指臨床治療；四級預防即指晚期癌癥疼痛防治。我們建議針對ESCC增加第五級預防——預防ESCC-MPMs的發生。ESCC-MPMs是影響ESCC患者預后的重要因素，必須加以重視。提出ESCC五級預防的新概念，將會使ESCC的預防方案更加完善，也為未來ESCC防治領域的發展提供了新的思路。

致謝：河南省腫瘤醫院袁翎教授在課題研究過程中給予了指導和幫助；食管癌防治國家重點實驗室全體師生在課題研究和論文撰寫過程中給予了巨大幫助。