室間隔部分切除術(shù)和經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)治療肥厚型梗阻性心肌病患者的中遠(yuǎn)期效果比較

阮燕萍，劉曉偉，來永強(qiáng)，李全，何怡華

肥厚型心肌病（HCM）表現(xiàn)為不同形態(tài)的左心室壁肥厚，臨床表現(xiàn)及血流動(dòng)力學(xué)異常多種多樣，依賴于肥厚的部位及程度。近70%的HCM患者在靜息或激發(fā)試驗(yàn)后存在左心室流出道（LVOT）梗阻[定義為LVOT壓差（LVOTPG）≥30 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa][1]，20%～30% 的患者靜息條件下LVOT明顯梗阻，這是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，尤其伴有心力衰竭時(shí)[2]。藥物治療是LVOT梗阻的HCM患者的一線治療方案[3]。然而，有部分患者對(duì)藥物治療并不敏感，尤其是最佳藥物治療仍存在明顯心力衰竭癥狀或患者多次出現(xiàn)與LVOT梗阻相關(guān)的暈厥，而LVOT梗阻，靜息或者激發(fā)時(shí)LVOTPG＞50 mmHg的患者，這部分患者可以進(jìn)行室間隔減容治療，包括室間隔心肌切除術(shù)和經(jīng)皮室間隔心肌消融術(shù)（PTMSA）。目前僅有部分觀察性研究、系統(tǒng)綜述或者M(jìn)eta分析比較了兩種治療的效果[4]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)進(jìn)行室間隔切除術(shù)的2 791例HCM患者和進(jìn)行PTMSA的2 013例患者平均隨訪6～7年后，長期死亡率均比較低（1.5%/年 vs 1.4%/年），心原性猝死的發(fā)生率為0.4%～0.5%，但PTMSA術(shù)后患者永久起搏器植入和再次干預(yù)的比例均較室間隔切除術(shù)后患者高。在國內(nèi)單中心比較兩種室間隔減容治療效果的研究甚少，本研究旨在分析比較我院PTMSA和室間隔部分切除術(shù)治療肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）患者的中遠(yuǎn)期效果。

1 資料與方法

研究對(duì)象：回顧性分析2010年1月1日至2016年12月31日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院行室間隔減容治療的HOCM患者166例。診斷標(biāo)準(zhǔn)為[3]：患者出現(xiàn)胸痛、心慌、心悸、黑矇或暈厥等癥狀；超聲心動(dòng)圖檢測(cè)顯示一個(gè)或多個(gè)左心室壁節(jié)段厚度≥15 mm，如左心室壁肥厚程度可能較輕（13～14 mm），需結(jié)合患者家族史、心臟外體征、心電圖變化及多種心臟顯像；靜息或者激發(fā)時(shí)LVOTPG≥50 mmHg。按照手術(shù)方式分為兩組：室間隔部分切除組（手術(shù)組，125例）和經(jīng)皮室間隔心肌消融組（介入組，41例）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并嚴(yán)重的肝腎疾病、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、非心臟手術(shù)、精神疾病及數(shù)據(jù)信息不全的患者。

治療方法：所有患者及家屬均告知手術(shù)情況及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，簽署授權(quán)委托書及手術(shù)知情同意書。根據(jù)肥厚型心肌病診斷與治療指南[3]，室間隔切除術(shù)最好由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)師實(shí)施，在三級(jí)醫(yī)療中心開展。適應(yīng)證：（1）同時(shí)滿足以下兩個(gè)條件：藥物治療效果不佳，經(jīng)最大耐受劑量藥物治療仍存在呼吸困難或胸痛[紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅲ或Ⅳ級(jí)）]或其他癥狀（如暈厥、先兆暈厥），靜息或運(yùn)動(dòng)激發(fā)后LVOTPG≥50 mmHg；（2）如出現(xiàn)中重度二尖瓣關(guān)閉不全、心房顫動(dòng)（房顫）或左心房明顯增大等情況的患者，也需要考慮外科手術(shù)治療。

室間隔部分切除術(shù)：經(jīng)消毒、鋪巾，正中切口開胸，建立體外循環(huán)，循環(huán)降溫后阻斷循環(huán)，灌停搏液，心臟停跳，切開主動(dòng)脈根部，切除肥厚的室間隔，如需二尖瓣置換的患者，需經(jīng)左、右心房聯(lián)合切口，置換人工瓣膜，評(píng)估瓣膜情況；如進(jìn)行右心室流出道疏通，需切開右心室流出道，切除肥厚的室間隔或肌束?？p合主動(dòng)脈根部，逐層關(guān)閉胸腔，恢復(fù)循環(huán)。手術(shù)過程中根據(jù)二尖瓣結(jié)構(gòu)情況進(jìn)行瓣膜成形或置換。

根據(jù)《肥厚型梗阻性心肌病室間隔心肌消融術(shù)中國專家共識(shí)》[5]，PTMSA適應(yīng)證：（1）充分藥物治療效果不佳或不能耐受藥物副作用；外科室間隔心肌切除失敗或PTMSA術(shù)后復(fù)發(fā)；不接受外科手術(shù)或者外科手術(shù)高危患者；（2）有創(chuàng)LVOT壓力階差，靜息或激發(fā)LVOTPG≥50 mmHg，和（或）LVOTPG≥70 mmHg，有暈厥可除外其他原因者，LVOTPG可適當(dāng)放寬；（3）超聲心動(dòng)圖證實(shí)符合HOCM診斷標(biāo)準(zhǔn)，梗阻位于室間隔基底段，并由二尖瓣前葉收縮期前移（SAM征）相關(guān)的LVOT梗阻，心肌聲學(xué)造影確定擬消融的間隔支動(dòng)脈支配肥厚梗阻的心肌，室間隔厚度≥15 mm；（4）冠狀動(dòng)脈造影提示間隔支動(dòng)脈適于行PTMSA。

PTMSA：患者在局麻下行冠狀動(dòng)脈造影+臨時(shí)起搏器植入+室間隔化學(xué)消融術(shù)，平臥位，常規(guī)消毒、鋪巾，1%利多卡因注射液局部麻醉，穿刺右側(cè)橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈，置入動(dòng)脈鞘，采用造影導(dǎo)管進(jìn)行造影，評(píng)估冠狀動(dòng)脈左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）及右冠狀動(dòng)脈（RCA）情況；將指引導(dǎo)管送至LM開口處，監(jiān)測(cè)壓力差，之后VersaTurn GW在OTW球囊1.5 mm×8 mm支持下入S1遠(yuǎn)端，8 atm（1 atm=101.325 kPa）擴(kuò)張OTW球囊，注入造影劑，行超選擇性間隔支血管造影，了解局部血管供應(yīng)區(qū)域，排除該間隔支至LAD或RCA的側(cè)支循環(huán)。用生理鹽水5～10 ml經(jīng)球囊中心腔清除造影劑后，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射心肌聲學(xué)造影劑六氟化硫微泡（商品名：聲諾維）1～2 ml，確定擬消融血管與肥厚梗阻區(qū)域的匹配關(guān)系，確定靶血管，注入無水乙醇，本研究中采用95%無水乙醇，平均注入劑量為（1.48±0.60）ml（根據(jù)《肥厚型梗阻性心肌病室間隔心肌消融術(shù)中國專家共識(shí)》[5]經(jīng)球囊中心腔注入96%～99%無水酒精1～2 ml）。觀察15 min后測(cè)定LVOTPG，術(shù)后保留臨時(shí)起搏器。為減輕患者胸痛，消融前予以靜脈嗎啡5 mg。

評(píng)價(jià)指標(biāo)及隨訪：入組患者在治療前進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查，指標(biāo)包括室間隔厚度（IWT）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、LVOT最大流速、LVOT最大壓差，并根據(jù)心電圖中導(dǎo)聯(lián)V1的S波幅度與胸前導(dǎo)聯(lián)V5或V6R波幅度的總和評(píng)價(jià)左心室肥厚。對(duì)入組患者進(jìn)行隨訪，中位隨訪時(shí)間為386天（136～1 617天），獲取患者術(shù)后半年以上的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)： IWT、LVEDD、LVESD、LVEF、LVOT最大壓差。另外，評(píng)估患者在隨訪期間的死亡及LVOT梗阻情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 19.0和R軟件（3.1.3版本）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（LVEDD、LVESD、LVEF）用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如不符合正態(tài)分布，采用中位數(shù)（M）及四分位數(shù)間距（IQR）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。所有顯著檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者基線臨床資料及手術(shù)情況比較（表1）：手術(shù)組患者125例，年齡中位數(shù)48歲，男性70例（56.0%）；介入組患者41例，年齡中位數(shù)50歲，男性28例（68.3%）。兩組患者在年齡、性別、診斷時(shí)間、暈厥癥狀、家族史、房顫方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；手術(shù)組患者NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)比例明顯高于介入組（36.0% vs 7.3%，P＜0.05）。手術(shù)組中重度二尖瓣反流的患者比例明顯高于介入組（77.1% vs 45.5%，P＜0.05）。瓣膜置換術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)均集中在手術(shù)組，手術(shù)組與介入組中起搏器植入比例無明顯差異（P＞0.05）。手術(shù)組患者住院時(shí)間明顯長于介入組患者（17天 vs 7天，P＜0.001）。

兩組患者手術(shù)前后超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（表2）：本研究共入組166例患者，中位隨訪時(shí)間（IQR）為386（659） 天，失訪例數(shù)為26例，失訪率為15.6%，手術(shù)組和介入組分別失訪18例和8例。手術(shù)組術(shù)前室間隔平均厚度21.0 mm，LVOTPG 73 mmHg；術(shù)后室間隔平均厚度16.0 mm，LVOTPG 8 mmHg；介入組術(shù)前室間隔平均厚度20.0 mm，LVOTPG 66.0 mmHg；術(shù)后室間隔平均厚度15.0 mm，LVOTPG 11 mmHg；兩組患者術(shù)前室間隔厚度及LVOTPG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。手術(shù)組患者術(shù)后殘余LVOTPG較介入組更低（P＜0.05）。

兩組中遠(yuǎn)期隨訪過程中不良事件發(fā)生情況：手術(shù)組和介入組各有1例患者LVOT梗阻與術(shù)前相比未見明顯變化，術(shù)后LVOTPG＞50 mmHg。手術(shù)組有1例患者在術(shù)后28個(gè)月出現(xiàn)心原性死亡。

表1 兩組患者臨床資料、手術(shù)情況比較［例(%)］

表2 兩組患者手術(shù)前后超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較（±s）

3 討論

本研究總結(jié)我院2010年至2016年的HCM患者經(jīng)室間隔減容治療后的長期效果，隨訪中位時(shí)間為386天，結(jié)果發(fā)現(xiàn)室間隔部分切除術(shù)和消融術(shù)后患者LVOTPG均明顯改善，手術(shù)組術(shù)后殘余LVOTPG更小，但住院時(shí)間更長，術(shù)后長期隨訪出現(xiàn)1例死亡。

PTMSA治療已有將近三十年的歷史，之后采用類似經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)通過無水乙醇注入前降支發(fā)出的第一間隔支，導(dǎo)致室間隔基底段局部心肌梗死，隨著時(shí)間推移，梗死區(qū)域重構(gòu)，來緩解HOCM的LVOT梗阻。無水乙醇消融治療所致的心肌疤痕常常比較大，約占總左心室質(zhì)量的10%[6]。1968年Morrow對(duì)該方法進(jìn)行改良，成為治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[7]，并通過不斷實(shí)踐證實(shí)手術(shù)治療可有效改善LVOT梗阻，改善癥狀，可同時(shí)解決二尖瓣瓣器的異常[5]。

2016年一項(xiàng)研究對(duì)217例接受室間隔消融治療的患者平均隨訪7.6年[8]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年輕組（年齡≤55歲）和年長組（年齡＞55歲）術(shù)后LVOT梗阻的改善程度相似，年輕組5年和10年的生存率分別為95%和90%，年長者則分別為93%和82%，與非梗阻HCM患者相比無明顯差異。同年，劉麗穩(wěn)等[9]對(duì)PTSMA治療HOCM的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者LVOTPG和室間隔厚度降低，且臨床癥狀改善。同時(shí)，國內(nèi)室間隔切除術(shù)的水平與國際相當(dāng)。2016年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院研究者對(duì)進(jìn)行室間隔心肌切除術(shù)的HOCM患者655例進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)前5年的生存率在90%以上，不良事件發(fā)生率低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)年齡＞50歲和術(shù)前房顫是不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。2016年Yao等[11]對(duì)中國139例進(jìn)行廣泛左心室室間隔切除的HOCM患者隨訪5.6年，發(fā)現(xiàn)前5年的總生存率在97%以上；術(shù)后2.5年LVOTPG從術(shù)前的（84±17）mmHg下降至（12±3）mmHg，術(shù)后5年進(jìn)一步下降至（6±3）mmHg；室間隔厚度下降32%，LVEF明顯上升。

根據(jù)2011年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）/美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布的指南[12]，室間隔心肌切除術(shù)更適用于大多數(shù)內(nèi)科治療失敗的患者，室間隔消融治療應(yīng)該考慮在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者或者那些不愿手術(shù)的患者中進(jìn)行。基于本研究得出的結(jié)論，不管是外科手術(shù)進(jìn)行室間隔切除術(shù)還是室間隔消融治療均可有效地改善LVOT梗阻，這也在既往研究中得到證實(shí)。而本研究也同時(shí)比較了兩種方法對(duì)室間隔厚度及LVOT最大壓差的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)室間隔切除術(shù)后LVOTPG下降更為明顯。這與最早發(fā)表的一項(xiàng)Meta研究結(jié)果是一致的[13]。兩種減輕LVOT梗阻的方法各有優(yōu)劣，室間隔消融術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快，對(duì)于年長者、合并其他疾病不能耐受手術(shù)治療的患者同樣可以進(jìn)行，然而因消融術(shù)所致的心肌瘢痕可能導(dǎo)致室性心律失常、完全性傳導(dǎo)阻滯和猝死，需要進(jìn)行永久起搏器植入治療；另外，室間隔消融治療并不是治療心原性猝死的首選方法，因此對(duì)于合并惡性心律失常的HOCM患者需要進(jìn)行猝死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。而手術(shù)治療對(duì)術(shù)者、治療中心的經(jīng)驗(yàn)要求較高，這對(duì)于提高手術(shù)治療的成功率以及降低并發(fā)癥的發(fā)生率起到關(guān)鍵的作用，且手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，恢復(fù)慢。而針對(duì)兩種治療方式的療效比較研究也陸續(xù)開展，2015年一項(xiàng)對(duì)于室間隔減容治療長期效果評(píng)價(jià)的Meta分析顯示，隨訪6.2～7.2年后，消融治療組（2 013例）和室間隔切除術(shù)組（2 791例）的長期死亡率和心原性猝死率均較低，與室間隔切除術(shù)組相比，消融治療組患者起搏器植入風(fēng)險(xiǎn)高2倍，再次需要手術(shù)切除的風(fēng)險(xiǎn)高5倍[4]。2016年Singh等[14]也開展了一項(xiàng)Meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與消融組患者（805例）相比，手術(shù)組患者（1 019例）年齡偏小， LVOTPG下降更明顯，而近期、遠(yuǎn)期全因死亡率或心原性死亡無明顯差異。其他單中心的研究也得出了一致的結(jié)論[15-16]。然而，2003年至2011年間美國開展的一項(xiàng)全國性研究[17]利用全美HOCM住院患者數(shù)據(jù)庫，其中6 386例接受室間隔切除治療，4 862例接受室間隔消融治療，根據(jù)手術(shù)量三分位法將醫(yī)療機(jī)構(gòu)分為三組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)量最少的中心接受室間隔切除治療的患者結(jié)局更差（OR=3.11，P＜0.001），但接受室間隔消融治療的患者結(jié)局并未明顯變差（OR=0.85，P=0.82），這項(xiàng)研究提示患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的中心進(jìn)行室間隔切除術(shù)。

目前相關(guān)研究以病例對(duì)照性研究或回顧性隊(duì)列研究為主，尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究?？傊?，本研究結(jié)果顯示，接受室間隔切除術(shù)和消融術(shù)的HOCM患者長期隨訪后LVOT梗阻均明顯改善，手術(shù)組患者殘余LVOTPG更低，不良事件并未增多。對(duì)于HOCM患者減輕LVOT梗阻的治療，均需要綜合評(píng)估患者整體情況后進(jìn)行選擇。本研究僅僅觀察了兩種室間隔減容治療對(duì)LVOT梗阻的影響，并沒有定量分析術(shù)后長期不良事件危險(xiǎn)因素的影響，且本研究失訪率為15.6%，相對(duì)偏高，因此需慎重推廣本研究結(jié)論。