非糜爛性食管炎和內臟高敏感研究新進展

趙新勝 買買提·依斯熱依力 克力木·阿不都熱依木，

2013國際胃食管反流病診療指南將胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GRED）定義為：胃內容物反流入食管、口腔（包括喉部）或肺所致的癥狀和并發癥［1］。依據臨床典型表現的不同及胃鏡下的不同表現，通常將GRED分為：糜爛性食管炎（refluxive esophagitis，RE）即反流性食管炎、非糜爛性反流病（nonerosive reflux disease，NERD）和Barrett's食管（barrett's esophagus，BE）3種類型。GRED作為一種常見病，多發病，給人們的生活質量帶來嚴重的威脅，其在全球的發病率亦有不斷上升的趨勢［2］。既往有研究指出：體重指數、年齡、性別、吸煙飲酒情況均為GRED發病的危險因素［3］。

一、非糜爛性反流病

NERD是指具有胃食管反流病的典型臨床表現（反酸、燒心）而在內鏡觀察下因反流導致的食管黏膜病變為陰性，故又稱“內鏡陰性胃食管反流病”，一項針對多種族亞洲人群基于內鏡的前瞻性研究［4］顯示：NERD約占GERD發病率的70%，是GERD的最常見類型。燒心和反流是GRED最典型的臨床表現，有研究指出，通過燒心和反流癥狀對GRED進行診斷的敏感度為30%～76%，特異度為 62%～76%［5］，質子泵抑制劑 （proton pump inhibitors，PPI）是治療 GRED 的首選藥物［6］。但PPIs對NERD的整體療效不佳甚至無效，NERD臨床癥狀嚴重且反復發作，嚴重影響患者生活質量。同時NERD相較于普遍認為的GRED發病機制如：抗返流屏障功能降低；食管清除功能障礙；胃排空延遲，NERD的病因和發病機制尚不明確，臨床針對NRED尚無明確有效的治療方法。隨著對NERD研究的不斷深入，越來越的研究者逐漸認識到食管內臟高敏感性在NERD發病機制中可能扮演關鍵角色。

二、內臟高敏感性

內臟高敏感性（esophagealvisceral hypersensitivity，EVH）意味著在周圍或中央層存在食管神經元缺陷，從而提高了對食管刺激的感知能力［7，8］。由于對功能性胃腸疾病認識的進步，食管內臟高敏感反應已引起人們的廣泛關注，逐漸被學者認為是一種解釋NERD胃灼熱的重要病理生理機制［9，10］。EVH在臨床上被認為是由痛覺過敏或痛覺過敏引起的。痛覺障礙是指對刺激的感知程度，而痛覺過敏是由特定刺激引起的比健康受試者更不舒服的感覺。雖然Trimble等［11］首次報道了NERD食管對機械刺激（球囊擴張）過敏的發現，Rodriguez-Stanley等［12］也報道了對食管內球囊擴張的機械性過敏是NERD的一個特征，但Barlow等［13］認為NERD中存在機械性超敏反應的結論尚不清楚，因為Trimble等的診斷是在胃鏡檢查陰性的胃灼熱患者中進行的，而胃灼熱與食管酸化有關，Rodriguez-Stanley等的實驗設計也并非完美，目前的數據支持了對化學物質（酸）的過敏，而不是機械的刺激。國內外學者對NERD發病機制的研究尚處于起步階段，同樣有學者認為NERD患者在酸刺激和機械刺激及膽堿能藥物方面體現了較高的食管敏感性［14，15］。

三、NERD與精神心理因素

隨著對NERD發病機制研究的不斷深入，越來越多的學者發現NERD往往合并有焦慮、抑郁等精神心理癥狀，應用焦慮和抑郁評估量表來證實精神心理因素和NERD之間存在確切相關性的實驗越來越多［16，17］。盡管尚未證實NERD和精神心理應激因素如焦慮、抑郁之間的因果關系，但兩者之間的相關性越來越受到肯定。在NERD患者進行抗酸治療的同時，通過對合并抑郁或焦慮的NERD患者實施人文關懷，緩解患者的壓力和焦慮情緒，實施良好的心理干預和支持，往往能起到良好的效果，并且有副作用少、醫療成本低的優勢［18-22］。國外有學者指出，精神心理因素可加重NERD患者的癥狀及就診頻次［23］。新型抗抑郁藥物可同時提高突觸間隙的多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺三種神經遞質的含量，調節中樞痛覺傳導通路及提高內臟感覺閾值，同時也有助于改善食管下段括約肌功能，有效改善精神感知異常［24-26］。盡管NERD和精神心理因素之間相關機制不明，腦-腸軸概念的提出為精神心理因素對胃腸道病理生理變化產生影響提供了理論依據。研究證實，在壓力應激狀態下，中樞神經系統通過下丘腦-垂體-腎上腺軸可以直接或間接促進胃腸激素及甘丙肽、5-羥色胺等神經遞質的釋放，進一步促使食管平滑肌功能改變，黏膜敏感度異常增高，最終導致燒心、反酸、胸痛等不適［26-33］。

四、NERD與降鈣素基因相關肽和P物質

降鈣素基因相關肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是廣泛分布于神經系統的一種神經肽，其在外周及脊髓參與傷害性信息的傳遞及痛敏化的形成，并與P物質（substances P）、辣椒素1型受體、血管活性腸肽、5-羥色胺、糖皮質激素等生物活性物質或受體在痛覺調制過程中存在相互影響。P物質是廣泛分布于細神經纖維內的一種神經肽。當神經受刺激后，P物質可在中樞端和外周端末梢釋放，與NK1受體結合發揮生理作用。在中樞端末梢釋放的P物質與痛覺傳遞有關，其C-末端參與痛覺的傳遞。Mnnikes等［34］研究，首次在功能性消化不良疾病的研究中提出CGRP和SP參與消化道高敏感性發病機制。有研究證實，CGRP和SP是食管痛覺產生及傳導的兩種重要物質。CGRP可以抑制與SP降解有關的內肽酶，使SP的作用增加或延長，因此兩者在疼痛信息傳遞中可能存在協同作用。牛小平等［35］通過測定NERD組及健康對照組血清CGRP和SP的含量并與GerdQ評分進行相關分析，發現NERD患者血清CGRP和SP表達水平明顯高于正常對照組；且CGRP和SP表達與GerdQ評分呈正相關。因此推測CGRP和SP可能在NERD內臟高敏的發病機制起重要作用。此外，通過對NERD和正常組之間食管黏膜CGRP和SP含量對比分析的研究發現［35，36］，NERD患者食管黏膜中CGRP和SP的含量和正常人組相比差異有統計學意義。因此，我們有理由推測CGRP和SP在食管黏膜中的過度表達可能和NERD患者內臟超敏感性有關。

五、NERD與酸敏離子通道

酸敏離子通道（acid sensitive ion channels，ASICs）在背根神經節中表達，并廣泛分布于腦內［9］。ASICs已成為疼痛通路中的重要分子。它們是由細胞外質子激活的不依賴電壓的去極化鈉通道。ASIC家族由幾個子單元組成，它們需要關聯到同型或雜型三聚體中，才能形成一個功能通道。ASIC1和ASIC 3亞型在感覺神經元中尤為重要。有數據［37］表明，這些通道在人類疼痛中起著重要作用。ASIC 3在食管感覺神經元及多種組織中高度表達［10］。ASIC3在食管內臟超敏感性中起重要作用，其機制主要是為H+調節和炎癥介質調節，ASIC3有把酸性環境和炎癥介質的影響轉化為具體的痛覺敏感的作用［38］。NERD患者食管黏膜和背根神經節中的ASIC3表達同時上調，ASIC3被H+激活后可產生快速失活和穩態失活的雙相電流。快速失活電流具有幅度高、爆發性強的特點，致使食管黏膜的局部組織發生電生理紊亂，相應的異常電荷傳導刺激感覺神經末梢進而造成疼痛不適。研究［39］證實，5-羥色胺、花生四烯酸、緩激肽等多種炎癥介質在NERD患者的食管組織中存在，并促進ASIC3的轉錄。NERD患者產生燒心、胸痛等不適癥狀和ASIC3的表達有明顯的相關性。

六、NERD與食管上皮細胞間距增寬

在顯微鏡下觀察NERD患者的食管黏膜發現上皮細胞間隙增寬（Dilated intercellular spaces，DIS）等一系列超微結構的改變［40］。國內學者劉貝妮等［41］首次通過無創和操作簡單的實驗探討NERD患者的食管阻抗基線與酸暴露、上皮細胞間隙之間的觀察，他們研究發現NERD患者食管阻抗基線降低與酸暴露、上皮細胞間隙增寬有相關性，阻抗監測可用于評估食管黏膜完整性。Chu等42］使用共聚焦激光顯微內鏡下測量食管上皮細胞間隙，發現NERD組ASICs明顯大于對照組。有研究指出，不管酸暴露或堿暴露均可增加食管黏膜的細胞間隙。隨著DIS等食管黏膜超微結構的改變，進入并停留在食管黏膜下細胞間隙的H＋增多，使得原本不會引起癥狀的弱酸反流也可產生燒心、胸痛等典型的反流癥狀，同時H＋在食管黏膜的異常堆積也使局部炎癥因子增多炎癥反應加強，共同引起食管黏膜的內臟高敏感性。

七、NERD與炎癥因子

IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α均為重要的炎癥介質，蛋白酶激活受體-2、環氧合酶-2等高敏感直接相關的指標均在炎癥反應過程中發揮重要作用。目前的研究也關注到了炎癥因子在GERD發病機制所起的作用。楊梅［43］在通過對比正常人和GERD患者血清炎癥因子含量差異的研究中發現，包括NERD在內所有分型血清中的IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平均明顯高于正常人組，血清中和炎癥密切相關的蛋白酶激活受體-2、環氧合酶-2同樣在所有分型中濃度高于正常組。劉貝妮［44］在她的博士研究課題中發現NERD組和健康志愿者組基底層細胞增生檢出率分別為84.7%和30.0%，上皮細胞氣球樣變分別為76.3%和5.0%，炎性細胞浸潤分別為35.6%和10.0%。且蛋白酶激活受體-2的表達顯著高于對照組，DIS與蛋白酶激活受體-2的表達呈顯著正相關。因此，炎癥因子以及高敏感指標的活化同樣參與到了NERD的發病機制中。

NERD是胃食管反流病最重要的分型，發病率也越來越高，不僅嚴重影響患者的生活，也給經濟社會帶來了嚴峻的挑戰。然而，人們對其發病機制并不完全了解，國內外尚無明確一致的解釋（圖1）。隨著對NERD研究的不斷深入，內臟高敏感性逐漸成為研究者們關注的熱點，并有望成為NERD最重要的病理生理發病機制。

圖1 GERD發病的機制