TPL2激酶與炎癥性腸病發(fā)病的關(guān)系

趙翠娟，陳 強(qiáng)

(內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院 a.消化內(nèi)科，b.燒傷外科,內(nèi)蒙古 包頭 014010)

TPL2(tumor progression locus 2)激酶，也稱為COT(cancer Osaka thyroid)激酶或促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶8，它是一個絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于促分裂原活化的蛋白激酶家族。最初在甲狀腺癌細(xì)胞中，TPL2激酶被描述為一種致癌基因，后續(xù)大量研究發(fā)現(xiàn)其參與了許多腫瘤的發(fā)病過程，如肺癌[1]、漿液性卵巢癌[2]、皮膚癌[3]等。同時，TPL2激酶在免疫細(xì)胞中作為一種主要炎性介質(zhì)，既在固有免疫細(xì)胞中表達(dá)也在適應(yīng)性免疫細(xì)胞中表達(dá)，可以調(diào)節(jié)輔助T細(xì)胞分化、炎性細(xì)胞因子的分泌，對機(jī)體的炎癥反應(yīng)應(yīng)答過程起重要作用[4]。在炎癥反應(yīng)過程中，當(dāng)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等炎癥細(xì)胞受到細(xì)胞外刺激后，TPL2激酶主要依賴于激活細(xì)胞內(nèi)絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activation protein kinase，MAPK)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1β、γ干擾素及IL-10等，在細(xì)胞內(nèi)炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要作用，從而在多種炎癥相關(guān)性疾病及感染過程中表達(dá)增加[5-6]。近年來，TPL2激酶成為一種新的潛在抗炎作用藥物研究的熱點(diǎn)，且針對其分子結(jié)構(gòu)的變構(gòu)抑制劑、小分子抑制劑的研究也顯示，抑制TPL2激酶活性可能能治療炎癥相關(guān)性疾病，如炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)[7]。現(xiàn)就TPL2激酶與IBD的發(fā)病關(guān)系予以綜述。

1 TPL2激酶概述

1.1結(jié)構(gòu)與作用調(diào)控 TPL2激酶由N端、激酶結(jié)構(gòu)域、C端三部分組成，其信使RNA可以編碼分子量為58 000和52 000的兩種蛋白，稱為p58和p52，兩者在功能上也存在差異。在靜息狀態(tài)下，TPL2激酶以一個穩(wěn)定的三元復(fù)合體形式存在：TPL2的激酶結(jié)構(gòu)域、C端分別與核因子κB1-p105的死亡結(jié)構(gòu)域、進(jìn)程抑制結(jié)構(gòu)域相互作用，同時C端又與ABIN-2(A20-binding inhibitor of nuclear factor of kappa B-2)相互作用，形成穩(wěn)定的復(fù)合體。其中，p105既可穩(wěn)定胞質(zhì)內(nèi)TPL2激酶，又能與TPL2激酶結(jié)構(gòu)域相互作用，阻止TPL2激酶與底物接觸，抑制其對底物的激活[8]。當(dāng)細(xì)胞表面的Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)、IL-1受體、TNF-α受體與細(xì)菌脂多糖、IL-1β、TNF-α等配體結(jié)合后，可導(dǎo)致核因子κB抑制劑激酶(inhibitor of nuclear factor kappa B kinase，IKK)激活，激活的IKK使p105被磷酸化，引起其發(fā)生泛素化降解，使TPL2激酶從TPL2、p105及ABIN-2復(fù)合體中脫離[7]；且TPL2激酶在多重位點(diǎn)被磷酸化，其中蘇氨酸290和絲氨酸400是兩個完整的催化活性位點(diǎn)所必需[9]。

1.2在炎癥反應(yīng)中的作用 機(jī)體炎癥反應(yīng)伴隨大量的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，它們通過產(chǎn)生超氧化物自由基、蛋白酶、細(xì)胞因子或趨化因子導(dǎo)致組織損傷、血管通透性增加。炎癥反應(yīng)涉及各種受體(TLRs、TNF受體、IL-1受體)，它們將細(xì)胞外危險或損傷信號傳遞給細(xì)胞內(nèi)核因子κB、MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，再通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生。MAPK是一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，其主要成員包括c-Jun氨基端激酶、p38MAPK、胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2。在炎癥早期，誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄取決于核因子κB的轉(zhuǎn)錄程序，但信使RNA組件的直接激活和蛋白質(zhì)翻譯取決于ERK1/2和p38MAPK的激活[10]。因此，MAPK信號通路在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中起重要作用。

目前，已知各種細(xì)胞表面炎癥受體(IL-1受體、TLRs、TNF受體、激素與G蛋白偶聯(lián)受體、CD40等)與相應(yīng)配體結(jié)合后，可導(dǎo)致MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活，促使炎性因子表達(dá)[9]。研究表明，在炎性細(xì)胞中TPL2激酶通過TLRs、TNF受體活化MAPK激酶家族的MAPK激酶3和MAPK激酶6，進(jìn)而活化p38α和p38δ參與炎癥反應(yīng)[11]。TPL2激酶通過上述多條下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞表達(dá)多種促炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、TNF-α等[12]。這些促炎性細(xì)胞因子是多效應(yīng)蛋白，它們通過進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥組織的細(xì)胞死亡、改變血管內(nèi)皮通透性、趨化炎癥細(xì)胞到炎癥組織，促使炎癥級聯(lián)放大，因此靶向性地調(diào)控炎癥級聯(lián)反應(yīng)中相關(guān)組分的功能，也是臨床治療各種炎癥相關(guān)疾病的重要策略。

2 IBD發(fā)病的相關(guān)機(jī)制

3 TPL2激酶在IBD發(fā)病中的相關(guān)研究

3.1基因?qū)W研究 2012年，Jostins等[26]首次報道了促分裂原活化的蛋白激酶激酶激酶8基因多態(tài)性與IBD發(fā)病有關(guān)；IBD全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，在TPL2區(qū)激酶域存在與IBD發(fā)病相關(guān)的rs1042058基因多態(tài)性。已知TPL2激酶與核因子κB1-p105結(jié)合時處于非活化狀態(tài)，而全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，核因子κB1-p105的基因也與IBD發(fā)病有關(guān)，且核因子κB1-p105與TPL2激酶相互作用，調(diào)節(jié)TPL2激酶活化和功能，進(jìn)一步證實(shí)這一途徑與IBD的發(fā)病相關(guān)。另外，在擁有rs1042058基因多態(tài)性風(fēng)險的個體及克羅恩病患者的巨噬細(xì)胞中，TPL2激酶的表達(dá)均明顯增加，rs1042058基因多態(tài)性風(fēng)險個體的巨噬細(xì)胞中模式識別受體通過蛋白激酶C和IKKα、IKKβ、IKKγ信號通路介導(dǎo)的細(xì)胞因子分泌顯著增加，且TPL2激酶可以被核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2活化；反過來，TPL2激酶可以顯著增加核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2-誘導(dǎo)的ERK、c-Jun氨基端激酶和核因子κB信號通路活化，誘導(dǎo)早期IL-1β的產(chǎn)生和促進(jìn)IL-18的分泌[27]。

4 小 結(jié)

隨著學(xué)者對TPL2激酶結(jié)構(gòu)及生理功能研究的不斷深入，一些體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)及基因研究表明，TPL2激酶參與了機(jī)體的炎癥反應(yīng)過程，并與IBD發(fā)病具有一定的相關(guān)性[26-31]。且關(guān)于TPL2激酶小分子抑制劑的實(shí)驗(yàn)研究也正在進(jìn)行中，預(yù)示抑制機(jī)體TPL2激酶活性可能成為治療IBD的新潛在靶點(diǎn)。但鑒于TPL2激酶信號通路的復(fù)雜性及其與胞內(nèi)其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間存在的交叉聯(lián)系，以及IBD本身發(fā)病機(jī)制的不確定性[32]，導(dǎo)致TPL2激酶在IBD發(fā)病中的作用機(jī)制研究存在一定差異。因此，未來需要更多動物模型及臨床標(biāo)本實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)TPL2激酶與IBD發(fā)病的相關(guān)性。