貝伐單抗聯合替莫唑胺對復發惡性腦膠質瘤患者疾病控制率及生存周期的影響

梁璐

（商丘市第一人民醫院腫瘤科，河南 商丘 476000）

腦膠質瘤為中樞神經系統多發腫瘤，發病率占據全部顱內腫瘤的40%以上，且其中惡性膠質瘤占膠質瘤77.5%左右[1]。惡性腦膠質瘤的生物學行為呈現浸潤性生長，侵襲性強，采取根治性切除術治療后，正常組織內仍可能殘留腫瘤細胞，預后不良，復發率較高，復發后中位生存期僅為3～9個月，極大威脅患者的生命安全[2-3]。目前尚無治療復發惡性腦膠質瘤的標準方法，故尋找有效治療方案引起臨床高度重視。貝伐單抗屬人源性腫瘤血管抑制劑（VEGFR）單克隆抗體之一，具有良好抗腫瘤血管形成作用，被廣泛用于肺癌、直腸癌治療中。替莫唑胺為新型烷化劑類抗腫瘤藥之一，能穿過血腦屏障，聚集于腦腫瘤組織內，致使腫瘤細胞DNA烷基化，進而發揮抗腫瘤作用[4]。本研究選取復發惡性腦膠質瘤患者84例為研究對象，采用貝伐單抗聯合替莫唑胺治療，探討兩種藥物聯合使用對復發惡性腦膠質瘤疾病控制率及生存周期的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年12月—2015年12月我院收治的復發惡性腦膠質瘤患者84例，依據隨機數字表法分為兩組，各42例。觀察組男23例，女19例；年齡23～74歲，平均年齡（49.28±12.57）歲；病理類型：間變性星形細胞瘤27例，多形性膠質母細胞瘤15例。對照組男24例，女18例；年齡24～72歲，平均年齡（48.75±12.03）歲；病理類型：間變性星形細胞瘤26例，多形性膠質母細胞瘤16例。兩組性別等基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經我院倫理委員會審批通過。

1.2 納入標準

①經病理檢查確診為惡性腦膠質瘤；②WHO分級為Ⅲ～Ⅳ級；③經標準治療后首次復發，且經核磁共振成像（MRI）檢查證實；④存在可測量或者可評估病灶；⑤停用放療時間＞2個月；⑥知曉本研究并簽訂同意書。

1.3 排除標準

①并發嚴重心、肺、腎、肝等臟器功能障礙者；②存在出血傾向、凝血功能障礙、腦出血史、腦栓塞史、嚴重高血壓病史、嚴重顱內感染者；③既往接受過貝伐單抗、替莫唑胺治療者。

1.4 方法

對照組采取貝伐單抗[Roche Pharma(Switzerland)Ltd，批準文號：S20120069]治療：5 mg/kg，靜注，2周/次，2周為1個治療周期。于此基礎上觀察組聯合替莫唑胺（江蘇天士力帝益藥業有限公司，國藥準字：H20040637）治療：150 mg/m2，qd，口服，連用 7 d，停用7 d，2周為1個治療周期。兩組均持續用藥至出現病情進展，或產生嚴重不良反應，患者無法耐受治療。

1.5 觀察指標

①治療每2個周期進行1次頭部MRI檢查，明確治療效果，并依據WHO實體瘤療效評估標準分為疾病進展（目標病灶最大直徑和最大垂直橫徑乘積增大≥25%，維持時間超過4周，或者出現新病灶）、疾病穩定（目標病灶最大直徑和最大垂直橫徑乘積降低不足50%，且增大不足25%，維持時間超過4周，未見新病灶）、部分緩解（目標病灶最大直徑和最大垂直橫徑乘積降低≥50%，維持時間超過4周，且未見新病灶）、完全緩解（目標病灶完全消失，維持時間超過4周，且未見新病灶）[5]。

疾病控制率=（疾病穩定+部分緩解+完全緩解）/總例數×100%。

②依據美國國立癌癥研究所CTC 3.0標準評價兩組毒副反應，包括輕度毒副反應（0～Ⅱ級）、重度毒副反應（Ⅲ～Ⅳ級）。③治療后隨訪6個月，比較兩組中位無進展生存時間（患者由開始治療到病情進展時間）、6個月無進展生存率，并以SF-36量表中的軀體疼痛、生理功能、情感職能、精神狀態、社會功能5個維度評估患者生活質量，分值范圍均為0～100分，分值越高生活質量越高。

1.6 統計學分析

通過SPSS 18.0分析數據，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，計數資料以百分數（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果

所有患者均至少完成4個周期化療后評定治療效果，觀察組疾病控制率為83.33%，高于對照組的64.29%，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 毒副反應

兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 生活質量

治療前兩組軀體疼痛、生理功能、情感職能、精神狀態、社會功能等生活質量評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組上述生活質量各維度評分均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 中位無進展生存時間、6個月無進展生存率

經治療，觀察組中位無進展生存時間為34.9周，6個月無進展生存率為54.76%（23/42）；對照組中位無進展生存時間為21.6周，6個月無進展生存率為33.33%（14/42）；觀察組中位無進展生存時間及6個月無進展生存率均較對照組提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組治療效果比較

表2 兩組毒副反應發生情況比較

3 討論

惡性腦膠質瘤為顱內腫瘤常見類型，惡性程度高且增殖快，復發率高，同時復發后療效和預后差。目前臨床對于復發惡性腦膠質瘤尚未有統一治療方案，采取再程放療、再手術等方式治療后，患者生存時間仍未明顯提高。故尋找復發惡性腦膠質瘤的安全、有效治療方案得到臨床重點關注。

隨近年來研究逐漸深入發現，腦膠質瘤患者多存在血管內皮生長因子（VEGF）過度表達，且VEGF表達水平與腫瘤轉移、侵襲以及放化療抵抗有密切關系[6]。腫瘤組織內新生血管為連接機體與腫瘤的橋梁，可為腫瘤新陳代謝和轉移侵襲提供條件[7]。因此抗血管靶向治療為臨床治療復發惡性腦膠質瘤提供了新方向。貝伐單抗為重組人源化單克隆抗體之一，在2004年獲得FDA批準于美國上市，屬世界上第1個被批準應用于阻止腫瘤血管異常生長的單克隆抗體類藥物，作用機制為能以VEGF為靶點，同內源性VEGF競爭性結合受體，阻止內皮細胞有絲分裂，進而促使現存腫瘤血管退化，抑制新生血管生成，最終起到阻斷腫瘤生長所需氧氣、血液及其他營養物質，抑制腫瘤生長并使存活腫瘤血管正常化的作用[8]。

陳寶師等研究指出，在貝伐單抗治療基礎上聯合應用替莫唑胺可進一步提高治療效果，延長患者生存期[9]。替莫唑胺為一種低毒、高效、廣譜的新型烷化劑類抗腫瘤藥，于生理pH值下可經非酶轉化成活性產物5-（3-甲基）-1-三氮烯-1-咪唑基-4-氨甲酰（MTIC），進而起到抗腫瘤作用；且該藥口服后可迅速被機體吸收，生物利用率接近100%，可較易穿過血腦屏障，親脂性極高，同時能優先聚集于腦腫瘤組織內，作用在腫瘤細胞分裂的各個時期，致使腫瘤細胞DNA烷基化，進而發揮抗腫瘤作用。本研究結果顯示，經治療觀察組疾病控制率顯著高于對照組，中位無進展生存時間長于對照組，且6個月無進展生存率亦高于對照組（P＜0.05）。說明采取貝伐單抗聯合替莫唑胺治療可顯著提高疾病控制率，延長患者生存周期。究其原因為兩藥作用機制不同，聯合使用可起到互相輔助、互相補充、互相協同作用，進而提高治療效果。本研究中，兩組毒副反應發生率比較無顯著差異（P＞0.05）。說明聯合用藥不會明顯增加不良反應發生風險，安全性較高。本研究中，治療后6個月觀察組軀體疼痛、生理功能、情感職能、精神狀態、社會功能等生活質量評分均高于對照組（P＜0.05）。提示聯合治療可提高患者生活質量。推測其原因與聯合用藥后患者疾病進展得以控制、身心負擔減輕、日常生活能力提高等相關。

綜上所述，予以復發惡性腦膠質瘤患者貝伐單抗聯合替莫唑胺治療可顯著提高疾病控制率，延長患者生存周期，提高生活質量，且安全性較高。但本研究條件有限，選擇樣本量較少，并僅為本院住院患者，有待臨床多渠道、多中心選取樣本進一步探討。