格列美脲聯(lián)合甘精胰島素對2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)的影響

葉梅

（河南省信陽市息縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 信陽 464300）

2型糖尿病是一種常見的糖尿病類型，發(fā)病率約占總糖尿病發(fā)病率的90%以上，且該病的發(fā)生與下丘腦-垂體-腎上腺軸及交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)有著密切的關(guān)系[1]。一般情況下，治療采用口服藥物刺激體內(nèi)胰島素分泌，但對血糖控制效果不理想的患者則需采用胰島素治療。格列美脲是一種磺酰脲類長效抗糖尿病藥物，具有起效快、降糖效果顯著等特點(diǎn)，但單獨(dú)使用存在一定的局限性[2]。甘精胰島素是一種新型長效胰島素類似物，可持久平穩(wěn)降低血糖[3]。鑒于此，本研究以我院收治的78例2型糖尿病患者為研究對象，探討格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療的效果。具體信息如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，選擇我院2017年5月—2018年10月收治的78例2型糖尿病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各39例。對照組男22例，女17例；年齡40～70歲，平均年齡（56.37±8.76）歲；病程2～14年，平均病程（9.42±3.83）年；體質(zhì)量指數(shù)20 ～29 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（25.28±3.09）kg/m2。觀察組男23例，女16例；年齡40～72歲，平均年齡（56.39±8.77）歲；病程2～15年，平均病程（9.45±3.84）年；體質(zhì)量指數(shù)20～29 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（25.31±3.18）kg/m2。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可對比性。入選者及家屬均已知本研究內(nèi)容并自行簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并確診為2型糖尿病；②未接受糖皮質(zhì)激素、β受體阻滯劑治療；③藥物治療時間超過3個月后，糖化血紅蛋白＞7%，空腹血糖＞8.0 mmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥者；②肝腎功能障礙、心肺功能不全、泌尿系統(tǒng)疾病者；③門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶超過正常值上限2倍，血肌酐＞177 μmol/L；④合并手術(shù)、創(chuàng)傷等生理應(yīng)激性因素，影響研究結(jié)果者；⑤患全身感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、肌肉骨骼肌系統(tǒng)疾病者；⑥合并精神性疾病者。

1.3 方法

兩組均嚴(yán)格控制飲食，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動。對照組采用精蛋白生物合成人胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20133107]聯(lián)合格列美脲（重慶康刻爾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20030800）治療，早餐前1 h口服格列美脲，以2 mg為初始劑量，每隔7 d調(diào)整治療劑量，但應(yīng)保證最大劑量≤4 mg/d，且2 hPBG＜10 mmol/L；皮下注射精蛋白生物合成人胰島素，以0.15 U/kg為初始治療劑量，若未達(dá)治療目標(biāo)則根據(jù)FPG水平調(diào)整治療劑量，間隔3 d增加2 U，達(dá)標(biāo)后則維持原治療劑量。觀察組采用格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療，格列美脲使用方法與劑量同對照組，每日21:00皮下注射甘精胰島素（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20160009），以10 U為初始治療劑量，根據(jù)FPG水平間隔2～3 d調(diào)整治療劑量，調(diào)整幅度為1～4 U/次，待FPG水平在4.6～6.1 mmol/L范圍時，維持治療劑量，若FPG≤3.9 mmol/L可酌情減少甘精胰島素的治療劑量。兩組均治療12周。

1.4 評價指標(biāo)

胰島β細(xì)胞功能：采集兩組治療前及治療12周結(jié)束時0、2 h靜脈血3 mL，采用Accu Chek血糖儀（羅氏診斷公司）測定空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹 C 肽（fasting C-peptide，F(xiàn)CP）及餐后 2小時PCP，并通過標(biāo)準(zhǔn)饅頭試驗(yàn)測定餐后2 h血葡萄糖（2h postprandial glucose，2 hPG），計算β細(xì)胞功能指數(shù)

（△ Cp/△ G）=（2 hPCP-FCP）/（2 hPG-FPG）。

②腎上腺皮質(zhì)指標(biāo)：留取治療前及治療12周結(jié)束時患者24 h尿液10 mL，保存在-20℃冰箱內(nèi)，采用高效液相色譜法測定尿游離皮質(zhì)醇（urine free cortisol，UFC）水平。③低血糖事件：統(tǒng)計兩組治療12周內(nèi)低血糖（FBG≤3.9 mmol/L）事件發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胰島β細(xì)胞功能

觀察組治療后FPG、2 hPG水平均低于對照組，△Cp/△G高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 腎上腺皮質(zhì)

治療后觀察組UFC水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 低血糖事件

觀察組發(fā)生低血糖7例，低血糖事件發(fā)生率為17.95%，對照組發(fā)生低血糖19例，低血糖發(fā)生率為48.72%。觀察組低血糖事件發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=8.308，P=0.004）。

表1 兩組治療前后胰島β細(xì)胞功能比較

表2 兩組治療前后腎上腺皮質(zhì)指標(biāo)比較

3 討論

2型糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝綜合征，隨著病情進(jìn)展易累及神經(jīng)、血管、心臟等組織，加重病情，危及患者生命安全。臨床治療中多采用單純口服降糖藥物治療，可獲得一定的治療效果，但隨著胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)行性，已無法獲得理想的降糖效果，常需采用胰島素治療。

有關(guān)研究指出，隨著2型糖尿病病程延長，患者的胰島β細(xì)胞功能明顯降低，導(dǎo)致病情惡化[5]。格列美脲在生理性促胰島素分泌方面具有顯著效果，可通過結(jié)合磺脲類受體65 KDa亞單位快速發(fā)揮治療作用；還可激活胰島素受體后途徑，增加脂肪和肌肉組織膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4表達(dá)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能改善[6]。甘精胰島素為長效胰島素類似物，可模擬人生理基礎(chǔ)胰島素分泌，有2個精氨酸被添加在人胰島素B鏈羧基末端，且甘氨酸將A21位門冬酰胺酸替代，可充分提供機(jī)體所需的基礎(chǔ)胰島素，改善胰島素抵抗，控制FPG水平；同時注射時間和進(jìn)餐時間不影響甘精胰島素治療效果，在注入機(jī)體后24 h內(nèi)無峰值曲線，可保持狀態(tài)平穩(wěn)，進(jìn)而恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能[7]。本研究中，觀察組治療后FPG、2 hPG水平均低于對照組，△Cp/△G高于對照組，表明格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療可有效提高2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能，控制病情發(fā)展。

2型糖尿病患者常伴下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常，產(chǎn)生皮質(zhì)醇分泌增多、晝夜節(jié)律改變等癥狀。作為一種由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的甾體激素，皮質(zhì)醇的合成和分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸的調(diào)控，可增強(qiáng)肝臟糖異生和糖原合成中所需酶的活性，促使外周蛋白質(zhì)及脂肪分解，促進(jìn)肝糖輸出，減少細(xì)胞利用葡萄糖，進(jìn)而升高血糖水平。本研究中，觀察組治療后UFC水平低于對照組，表明格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療可有效改善患者腎上腺皮質(zhì)激素，控制血糖水平。分析原因?yàn)椋焊窳忻离迓?lián)合甘精胰島素可充分改善下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，有效恢復(fù)該軸功能，調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)，改善胰島素敏感性，控制病情發(fā)展[8]。本研究中，觀察組低血糖事件發(fā)生率明顯低于對照組，提示格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療可減少低血糖發(fā)生，提高用藥安全性。分析原因?yàn)楦窳忻离灏胨テ谳^長，可使胰島素呈血糖水平依賴性分泌，具有較高的藥物安全性；而在相同血糖水平的情況下，甘精胰島素的藥物耐受性較精蛋白生物合成人胰島素高，與格列美脲聯(lián)合治療可有效控制血糖水平，減少低血糖事件發(fā)生。

綜上所述，格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療2型糖尿病的治療效果顯著，能有效改善胰島細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)功能，控制血糖水平，減少低血糖事件發(fā)生率。