蛋白酪氨酸磷酸酶1B在腫瘤中的兩面性作用研究進展

[摘要] 癌癥嚴重降低人類生活質量和壽命，對其發生發展過程中分子機制的研究已成為熱點。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是一種典型的非跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶，近年來研究表明其在不同腫瘤中發揮不同作用，在一些腫瘤中PTP1B作為抑癌基因發揮腫瘤抑制作用，但在另一些腫瘤中PTP1B作為促癌基因存在。本文對PTP1B在腫瘤中的表達情況、調控腫瘤發生的分子機制進行綜述。

[關鍵詞] 腫瘤;蛋白質酪氨酸磷酸酶類，非受體;致癌物;信號傳導

[中圖分類號] R730.2 "[文獻標志碼] A "[文章編號] "2096-5532（2019）04-0501-04

細胞穩態的失衡是腫瘤發生發展的重要原因，在蛋白酪氨酸激酶（PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）的平衡作用下，適當控制蛋白酪氨酸的磷酸化對調控細胞穩態至關重要。PTPs不僅可以對抗受體酪氨酸激酶（RTK），而且在許多生理過程的調節中起著主導作用。近年來研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）參與人類疾?。ㄈ缣悄虿?、肥胖和癌癥）多種信號通路，其在腫瘤細胞增殖、凋亡和腫瘤轉化中的作用越來越受人矚目。本文就PTP1B及其與不同腫瘤關系的研究進展進行綜述。

1 PTP1B的發現、結構及功能

PTP1B是PTP的家族成員之一，是一種非受體磷酸酶。在人體中，PTP1B由非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶1（PTPN1）基因編碼，由10個外顯子組成，定位于人類20號染色體q13.1位點[1]。PTP1B蛋白首次從人類胎盤蛋白提取物中分離出來，分子量為50 000，由435個氨基酸組成，在許多組織中都有表達。PTP1B蛋白的N-末端為催化結構域，由兩個富含脯氨酸的基序和C-末端疏水區組成，N-末端催化結構域在活性位點內含有關鍵的半胱氨酸氨基酸，其參與去除PTP1B底物上的磷酸酪氨酸殘基。富含脯氨酸的基序由含有SH3結構域的蛋白質結合C末端疏水結構域將蛋白質錨定在內質網（ER）的細胞質面上。近年來，相關研究表明PTP1B參與多種細胞過程，如葡萄糖的攝取、細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡、細胞間黏附、細胞外基質附著和侵襲[2]。其中，PTP1B在胰島素信號轉導過程中的重要作用已被熟知，已逐漸成為糖尿病和肥胖癥的新型治療靶點。最近越來越多的研究表明，PTP1B可能與多種腫瘤有關，在腫瘤細胞的生長、轉移和代謝中發揮重要調控作用。

1.1 PTP1B調節細胞的黏附和遷移過程

PTP1B在細胞黏附和運動中的調節作用是復雜的，并且取決于細胞類型和環境。 PTP1B可促進成纖維細胞、神經元、血小板和多種腫瘤細胞系的細胞黏附和運動[3];而在主動脈平滑肌細胞、卵巢癌細胞和小鼠多形性膠質母細胞瘤中起抑制作用。其促進細胞遷移的作用常常與整合素依賴性信號傳導的刺激有關[4]。其主要機制如下：①鈣黏蛋白2（CDH2）和鈣黏蛋白4（CDH4）通過下游PTP1B以及α-連環蛋白和β-連環蛋白作用促進細胞遷移，調節細胞骨架的構建和黏附穩定性[5];②通過促進原癌基因肉瘤基因（Src）的激活，從而促進Rac1蛋白的活化和抑制RhoA的信號傳導途徑，增強細胞的定向遷移能力[6];③PTP1B還可以通過抑制胰島素樣生長因子Ⅰ型酪氨酸激酶的活化抑制腫瘤細胞的遷移[7]。綜上所述，PTP1B一方面在特定的細胞環境中參與細胞骨架穩定性的形成，增強細胞黏附作用;另一方面又能夠通過調節Src促進細胞遷移。 PTP1B在腫瘤細胞遷移過程中的作用仍有待確定。

1.2 PTP1B對細胞增殖的影響

有研究顯示，PTP1B 可一定程度上促進子宮內膜癌細胞增殖， 抑制其凋亡，其機制有待進一步闡明[8]。同時，在非小細胞肺癌（NSCLC）中，抑制PTP1B的表達后NSCLC細胞系的增殖率顯著降低，PTP1B過表達使NSCLC細胞增殖顯著增加。其可能機制為：PTP1B過表達可以降低Src Try529位點的磷酸化水平，后者激活NSCLC細胞中的Src下游信號通路促進細胞增殖[9]。同樣，在乳癌和結腸癌中，PTP1B也有相同的作用和機制[10-11]。

1.3 對免疫細胞的影響

PTP1B作為多種信號轉導途徑的調控基因，XU等[12]研究顯示，抑制PTP1B在巨噬細胞的促炎過程表現出負性調控作用，可抑制各種炎癥過程，包括致病性大腸桿菌感染、黏著斑黏附連接、白細胞跨內皮遷移、T細胞和B細胞受體信號通路的激活等。PENAFUERTE 等[13] 的研究結果顯示，"PTP1B可通過調節非受體型酪氨酸蛋白激酶/信號傳導及轉錄激活因子（JAK/STAT）和Src的信號傳導，從而影響骨髓樹突狀細胞（DC）的成熟和活化狀態;下調PTP1B可誘導高度免疫原性的DC，表明可通過藥理學手段抑制PTP1B從而加快DC的成熟和活化。BESNIER等[14]的研究顯示，髓樣特異性PTP1B缺失的小鼠可在多糖或高脂肪喂養誘導的急性和慢性炎癥中獲益，這種現象與IL-10的全身濃度增加和相關的STAT3磷酸化升高有關。這些研究結果表明，無論是在感染還是自身免疫疾病方面，PTP1B都是干預調節免疫反應的潛在靶點。

1.4 參與胚胎發育

PTP1B表達在胚胎干細胞（ES）分化后表達增加，敲低PTP1B的表達可降低小鼠ES向功能性心肌細胞的分化，并且增加了ES的凋亡，而對ES的增殖和多能性沒有顯著影響[15]。提示PTP1B是ES分化為心肌細胞所必需的。

1.5 PTP1B對血管生成和傷口愈合的影響

PTP1B是血管內皮生長因子（VEGF）誘導的血管生成負性調節物，VEGF是血管生成的主要啟動子之一，鈣蛋白酶在介導VEGF誘導的PI3K/AMPK/Akt活化中具有重要作用，敲低PTP1B使鈣蛋白酶激活增加，從而增強了VEGF誘導的Akt磷酸化和血管生成[16]。還有研究顯示，糖尿病小鼠主動脈內皮細胞中PTP1B表達增加導致糖尿病傷口愈合緩慢[17];PTP1B敲除小鼠心肌梗死后心臟血管的新生增加[14]。表明PTP1B可能在糖尿病和心肌缺血環境中起到抑制血管內皮生長的作用。

2 PTP1B在腫瘤發生發展中的作用

近期研究顯示， PTP1B在腫瘤生長、轉移和代謝中也發揮重要作用。PTP1B異常多見于乳癌、結腸癌、前列腺癌、腎細胞癌、肝癌、胃癌、急性髓性白血病等惡性腫瘤組織中。但是，PTP1B在腫瘤中的作用目前還不完全清楚。越來越多的證據表明，PTP1B在腫瘤組織中具有促癌和抑癌的雙面作用（圖1）[18]，并且具有明顯的組織特異性。

2.1 PTP1B作為促癌因子在腫瘤中的作用

2.1.1 乳癌 LIAO等[19]用蛋白質印跡法檢測了67例人乳癌組織中PTP1B的表達，結果顯示，PTP1B陽性率隨著乳癌惡性程度的增加而增加，隨著腫瘤分期從T1到T4的進展，PTP1B的陽性率從50%提高到100%;隨著淋巴結分期從N0進展到N3，PTP1B的陽性率也從52%增加到100%。此外，PTP1B在所有遠處轉移的乳癌病人中高表達，較高的PTP1B水平與雌激素受體（ER）陰性、孕酮受體（PR）陰性和人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳癌呈正相關，抑制PTP1B基因表達可抑制乳癌細胞的增殖和遷移。另有研究顯示，體內PTP1B活性的下降延遲了乳癌形成的發生并減少了肺轉移[20];HILMARSDOTTIR等[21]的研究顯示，抑制PTP1B的表達可以破壞細胞-細胞黏附并誘導乳腺上皮細胞失巢凋亡，并且提供了激活原癌基因Src基因的證據。人乳癌Src活性較正常乳腺組織增加4～30倍[22]。表明抑制PTP1B對乳癌的靶向治療具有重要意義。

2.1.2 胃癌 WANG等[23]的研究顯示，敲低胃癌細胞系中的PTP1B可以抑制細胞增殖和集落形成以及誘導細胞周期停滯和細胞凋亡。此外，鑒于基質金屬蛋白酶（MMPs）在腫瘤轉移中具有促進作用[24]，敲低PTP1B的表達能顯著抑制MMP-2、MMP-9和MMP-14的表達，從而抑制了腫瘤細胞的遠處轉移[23]。SUN 等[25] 研究顯示，在胃癌細胞中靶向抑制PTP1B能顯著抑制癌細胞遷移并能促進細胞凋亡。提示PTP1B在胃癌發生和轉移中具有促進作用。

2.1.3 肝癌 ZHENG等[26]研究顯示，169例肝細胞癌病人的癌組織中有111例（65.7%）PTP1B低表達或者陰性表達，而在正常肝組織中PTP1B高表達;低表達PTP1B者的腫瘤侵襲性顯著增強，同時總生存時間也較PTP1B高表達者縮短。表明低PTP1B表達可作為評估肝癌病人復發和預后的預測因素。然而，在非乙醇性脂肪性肝病中，PTP1B是脂肪肝形成的促進劑。非乙醇性脂肪性肝炎病人肝臟活組織檢查顯示PTP1B的表達顯著上調[27]。AGOUNI等[28]研究認為，PTP1B表達下調可以減少肝的脂肪變性，并改善高脂飲食條件下的肝臟再生。提示PTP1B是促進非乙醇性脂肪性肝病進展的關鍵因素。但相關研究顯示非乙醇性脂肪性肝病經常發展為肝細胞癌[29]，該結果與ZHENG等[26]的研究結果相反。迄今為止，PTP1B在肝臟病理學中的作用尚不完全清楚。因此，PTP1B及其底物在肝臟疾病中的作用仍有待研究。

2.1.4 前列腺癌 雄激素受體（AR）信號通路在前列腺癌的發病機制中起關鍵作用。LESSARD等[30]研究顯示，PTP1B可在表達AR的前列腺癌細胞中被雄激素誘導激活，是AR的直接標靶;PTP1B和AR基因在轉移性前列腺腫瘤中共同擴增。在癌組織惡性行為方面，PTP1B下調可顯著延遲前列腺癌的生長和雄激素誘導的細胞遷移和浸潤，表明PTP1B在前列腺癌中發揮腫瘤促進作用。而在高脂喂養的PTEN基因缺陷型小鼠中，敲除PTP1B將導致通過PI3K-AKT信號傳導的高侵襲性前列腺癌[31]。以上研究表明，為了探討PTP1B在前列腺癌中的功能，必須明確其生理底物及其調節的相關信號傳導途徑。

2.1.5 結腸癌 ZHU等[11]研究顯示，人結腸癌細胞系中PTP1B活性水平上調，可通過Src的Y530處的去磷酸化作為結腸癌細胞中Src活化的重要激活劑，最終導致下游的p-FAK、p-STAT3、p-ERK等蛋白表達水平升高，促進腫瘤的生長和侵襲。而之前研究顯示，晚期結腸癌細胞Src活化是由于Src的突變[32]，而PTP1B使Src Y530位點去磷酸化是Src活化的另一種機制，從而導致了結腸癌惡性進展。

2.1.6 神經膠質瘤 神經膠質瘤為人類最難治療的惡性腫瘤的一種。雖然目前膠質瘤的治療已經取得了明顯的進步，但是高度惡性的腫瘤，如多形性膠質母細胞瘤病人平均生存期的改善甚微。PTP1B在神經膠質瘤中的表達特性及作用還未見系統研究，僅有研究指出PPARgamma激動劑Trog-litazone促進神經膠質瘤細胞內Caspase酶活性使細胞凋亡增加，認為這個過程是通過增加細胞內PTP1B酶活性進而減少STAT3 pY705磷酸化水平導致細胞內抗凋亡蛋白FLIP和Bcl-2表達降低實現的[33]。此過程中PTP1B酶起到了促進凋亡的作用。

2.2 PTP1B作為抑癌因子在腫瘤中的作用

2.2.1 惡性淋巴瘤 DUBE等[34]研究顯示，p53敲除的小鼠能自發形成淋巴瘤，而PTP1B的表達將延緩腫瘤的形成;p53和PTP1B雙基因敲除小鼠淋巴瘤形成速度較僅敲除p53組更快，表明PTP1B通過促進B細胞分化間接延遲p53缺陷小鼠的淋巴細胞生成。GUNAWARDANA等[35]在B細胞惡性腫瘤特別是霍奇金淋巴瘤和原發性縱隔B細胞淋巴瘤中發現了PTP1B基因失活突變，提示PTP1B突變與磷酸酶活性降低和JAK、STAT家族成員磷酸化增加有關，其中包括STAT3、STAT5、STAT6、JAK1和JAK2。這些結果說明PTP1B是惡性淋巴瘤的抑制基因。

2.2.2 急性白血病 LE SOMMER等[36]研究顯示，小鼠骨髓細胞中PTP1B完全缺失可通過多種機制導致白血病的發展。PTP1B缺失的骨髓細胞在正常穩態條件下表現出STAT3的過度磷酸化，進而通過B細胞淋巴瘤蛋白家族的下游信號蛋白發揮促進腫瘤細胞存活和增殖的作用。TOTHOVA等研究顯示，骨髓中PTP1B缺失可明顯降低白血病病人的生存率。以上研究證明了骨髓中的PTP1B具有明顯的抑癌作用，PTP1B是急性白血病發病的關鍵基因。

綜上所述，PTP1B在實體瘤中似乎起到了促進腫瘤細胞增殖、遷移及進展的作用;在非實體瘤中，PTP1B可作為抑癌基因抑制癌細胞的發生和生長。PTP1B不僅在糖代謝中起到重要調控作用，其在腫瘤中的作用也越來越受到重視。但其確切作用尚不明確。探討PTP1B在不同腫瘤中的作用，對腫瘤病人基因水平上的鑒別診斷與治療提供新的思路，具有極其重要的臨床意義。

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（本文編輯 黃建鄉）