阿托伐他汀對腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者的影響

黃海峰，秦波

腦小血管病指腦動脈血栓、腦動脈炎、腦動脈粥樣硬化及顱內(nèi)血管畸形等各類腦部小血管疾病，主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知障礙［1］。研究表明，50%以上的腦小血管病患者最終可由認(rèn)知障礙逐漸發(fā)展為血管性癡呆，喪失正常自主神經(jīng)功能與生活自理能力，生存質(zhì)量嚴(yán)重受影響［2］。高血壓、長期膽固醇與低密度脂蛋白過高及血管內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積是腦小血管病的主要病因，患者常由于腦部血管破裂或腦組織缺血而導(dǎo)致致殘或死亡［3］。近年來隨著腫瘤發(fā)病率增加、人口老齡化加劇，我國腦小血管病患者數(shù)量呈不斷增加趨勢［4］。目前，臨床治療腦小血管病主要采用多奈哌齊、阿司匹林等常規(guī)治療方案，雖降低血小板凝聚率，改善患者腦部血流情況，但在調(diào)節(jié)血脂方面無明顯作用，也無法減輕外周血管功能損傷。有研究顯示，阿托伐他汀治療高血壓、高脂血癥具有較好的臨床療效［5］。但國內(nèi)關(guān)于阿托伐他汀治療腦小血管病臨床療效的研究報道較少。本研究旨在分析阿托伐他汀對腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月—2017年5月棗莊市嶧城區(qū)人民醫(yī)院收治的腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者90例，均符合2015年《中國腦小血管病診治共識》［6］中腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及《血管性認(rèn)知障礙診治指南》［7］中認(rèn)知功能的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)［8］：（1）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脈管炎等免疫系統(tǒng)疾病者；（2）合并慢性腎炎、急性腎損傷等腎臟疾病者；（3）合并腦水腫、閉合性顱腦損傷、大面積腦梗死者；（4）合并低血壓、心源性休克者；（5）伴有意識不清或精神疾病者；（6）合并病毒性肝炎、肝硬化等肝臟疾病者；（7）合并甲狀腺腫大、庫欣綜合征等內(nèi)分泌疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組45例。對照組患者中男22例，女23例；年齡41～78歲，平均年齡（57.9±6.5）歲；疾病類型：動脈粥樣硬化15例，腦動脈血栓15例，腦動脈炎15例。觀察組患者中男23例，女22例；年齡40～79歲，平均年齡（58.1±6.4）歲；疾病類型：動脈粥樣硬化14例，腦動脈血栓15例，腦動脈炎16例。兩組患者性別（χ2=0.04）、年齡（t=0.15）、疾病類型（χ2=0.07）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)棗莊市嶧城區(qū)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者入院后均給予腦血管病相關(guān)治療與護(hù)理干預(yù)，包括健康知識講解、飲食指導(dǎo)、心理疏導(dǎo)、控制血壓、控制血糖及預(yù)防并發(fā)癥等，對照組患者給予阿司匹林（四川升和瀘醫(yī)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H51021384）口服，1片/次，1次/d；同時給予尼莫地平（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44025019）口服，2片/次，3次/d。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣（武漢中有藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20123064）口服，1片/次，1次/d。兩組患者均治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效。以治療后日常生活活動能力量表（ADL）評分≥70分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分≥26分，生活自理能力明顯提高，認(rèn)知功能改善明顯為顯效；治療后ADL評分≥60分，MoCA評分≥20分，生活自理能力有所提高，認(rèn)知功能有所改善為有效；治療后ADL評分＜60分，MoCA評分＜20分，生活自理能力未提高，認(rèn)知功能未改善為無效［9］。

1.3.2 血脂指標(biāo) 分別于治療前1 d與治療后1 d清晨抽取兩組患者空腹外周靜脈血5 ml，靜置10 min，3 000 r/min離心10 min（離心半徑4 cm），取上清液，采用吉林省維爾醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的全自動生化分析儀檢測血清三酰甘油（TG）、脂蛋白a〔Lp（a）〕、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及游離脂肪酸（FFA）水平。

1.3.3 認(rèn)知功能及日常生活能力 采用MoCA評價兩組患者治療前后認(rèn)知功能，總分30分，評分越高提示患者語言、抽象思維、定向力等認(rèn)知功能越好。采用ADL評價兩組患者治療前后日常生活能力，該量表包括10個日常基礎(chǔ)活動項目，總分100分，評分越高提示患者日常生活能力越好。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括皮疹、頭暈頭痛、肝功能損傷〔包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血肌酐（Scr）異常〕、腎功能損傷。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（u=-2.19，P=0.03，見表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 血脂指標(biāo) 治療前兩組患者TG、Lp（a）、LDL-C、FFA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者TG、Lp（a）、LDL-C、FFA水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 MoCA評分、ADL評分 治療前兩組患者M(jìn)oCA評分、ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者M(jìn)oCA評分、ADL評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間，對照組患者出現(xiàn)皮疹2例、頭痛頭暈1例，無一例患者出現(xiàn)肝腎功能損傷，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%；觀察組患者出現(xiàn)皮疹2例、頭痛頭暈2例、ALT異常升高（ALT為53 U/L）1例，停用阿托伐他汀2周后復(fù)查ALT恢復(fù)正常，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.1%。兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.137，P=0.711）。

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較（±s，mmol/L）Table 2 Comparison of blood lipids index between the two groups before and after treatment

注：TG=三酰甘油，Lp（a）=脂蛋白a，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)FA=游離脂肪酸

組別 例數(shù) TG Lp（a） LDL-C FFA治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 2.63±0.52 2.41±0.43 353.3±58.3 323.4±51.7 3.43±0.78 3.26±0.67 1.07±0.26 0.92±0.20觀察組 45 2.67±0.50 1.93±0.20 351.9±59.3 281.5±42.7 3.38±0.75 2.30±0.42 1.02±0.23 0.34±0.10 t值 0.37 6.78 0.13 4.19 0.31 8.14 0.96 17.40 P 值 0.71 ＜0.01 0.89 ＜0.01 0.75 ＜0.01 0.33 ＜0.01

表3 兩組患者治療前后MoCA評分、ADL評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of MoCA score and ADL score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后MoCA評分、ADL評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of MoCA score and ADL score between the two groups before and after treatment

注：MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評估量表，ADL=日常生活活動能力量表

組別 例數(shù) MoCA評分 ADL評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 45 17.2±3.1 19.5±3.8 55.1±12.4 58.5±14.2觀察組 45 17.3±3.1 26.2±3.9 55.2±12.4 71.4±16.5 t值 0.10 8.11 0.02 3.96 P值 0.91 ＜0.01 0.97 ＜0.01

3 討論

腦小血管病是發(fā)病率較高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，我國每年收治的腦小血管病患者達(dá)200萬左右，其中30%～40%患者存在不同程度認(rèn)知障礙［10］，而輕度認(rèn)知障礙是血管性癡呆的早期表現(xiàn)。腦小血管病的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但TG與LDL-C水平過高可損傷腦部小血管壁，導(dǎo)致血管腔狹窄、硬化甚至破裂，進(jìn)而增加血管性認(rèn)知障礙的發(fā)生風(fēng)險［11］。王向明等［12］研究結(jié)果顯示，較高水平的FFA和Lp（a）可導(dǎo)致神經(jīng)纖維受損，加速輕度認(rèn)知障礙發(fā)展為血管性癡呆的進(jìn)程。目前，常規(guī)藥物如阿司匹林、尼莫地平均對腦小血管病患者的認(rèn)知功能損傷無明顯治療作用，故患者綜合治療效果欠佳［13］。

既往研究表明，血脂異常與腦小血管病患者認(rèn)知功能下降有關(guān)［14］。TG水平長期處于升高狀態(tài)，可使患者體內(nèi)血液黏度增加，血流速度減慢，導(dǎo)致腦部血液供應(yīng)不足，使大量代謝廢物沉積于血管壁而造成血管堵塞甚至形成血栓，進(jìn)而影響患者正常腦部血液供應(yīng)與自主神經(jīng)功能。LDL-C是一種運載膽固醇的脂蛋白顆粒，過量LDL-C攜帶大量膽固醇進(jìn)入腦部小血管后沉積于血管壁，損傷血管并導(dǎo)致動脈粥樣硬化。Lp（a）和FFA與LDL-C相似，水平過高均可增加患者心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險，損傷正常神經(jīng)功能。阿托伐他汀具有高度親脂性，能通過一系列反應(yīng)競爭性抑制膽固醇合成體系中的各類還原酶生成，中斷各類脂質(zhì)的合成過程，從而有效降低患者體內(nèi)TG、LDL-C、Lp（a）及FFA水平，改善腦部血液供應(yīng)，減輕血管與神經(jīng)纖維損傷，提高神經(jīng)元細(xì)胞因子活性，進(jìn)而達(dá)到改善患者認(rèn)知功能的目的［15］。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，TG、Lp（a）、LDL-C、FFA水平均低于對照組，表明阿托伐他汀治療腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者的臨床療效確切，能有效降低患者血脂指標(biāo)。

阿托伐他汀還具有抗炎、抗氧化等作用，能夠減少腫瘤壞死因子α、白介素6等炎性因子的生成，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制血小板活性，減輕腦小血管由于長期脂質(zhì)物質(zhì)堆積而引發(fā)的腦動脈炎，加速神經(jīng)沖動傳導(dǎo)，有利于鞏固記憶功能，在一定程度上改善患者認(rèn)知功能［16］。認(rèn)知功能會隨年齡增長而出現(xiàn)明顯的衰退，可從輕度認(rèn)知障礙發(fā)展為癡呆。阿托伐他汀可減少血管病變的發(fā)生，有效防止患者認(rèn)知功能下降，分析其原因可能與阿托伐他汀直接通過阻斷類戊二烯中間體的合成和阻止β淀粉樣蛋白的形成及減少載脂蛋白E分泌有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者M(jìn)oCA評分與ADL評分均高于對照組，表明阿托伐他汀可有效減輕腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者認(rèn)知功能損傷，提高患者日常生活能力，與武建朝等［17］研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率間無統(tǒng)計學(xué)意義，提示阿托伐他汀未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，阿托伐他汀治療腦小血管病并認(rèn)知功能損傷患者的臨床療效確切，能有效降低患者血脂指標(biāo)，減輕患者認(rèn)知功能損傷，提高患者日常生活能力，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較高，值得在臨床實踐推廣。但本研究為單中心研究，樣本量較小，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏倚，今后將擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多中心、延長隨訪時間進(jìn)一步觀察阿托伐他汀對腦小血管并認(rèn)知功能損傷患者的影響。