口服羥苯磺酸鈣聯合玻璃體腔注射康柏西普治療糖尿病視網膜病變的療效觀察

趙東賢，王 軍，許珊珊

(1.淮南聯合大學， 安徽 淮南 232038； 2.淮南市第一人民醫院 眼科， 安徽 淮南 232001)

隨著老齡化加劇、飲食結構調整及生活方式改變，代謝異常性疾病已成為現代疾病的主流。糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病患者較常見的并發癥之一，糖尿病視網膜病變是導致患者視力喪失的最主要原因。其病理改變主要表現為：血管微動脈瘤，新生血管形成，玻璃體出血，纖維素性滲出等[1]。康柏西普(conbercept)是我國自主研發的一種新型抗VEGF藥物，它與VEGF特異性結合，從而抑制脈絡膜及視網膜新生血管的形成[2]。本研究通過對35例糖尿病視網膜病變患者臨床治療的觀察，探討口服羥苯磺酸鈣酶聯合康柏西普玻璃體腔注射治療的有效性及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選自2016年8月—2017年8月，收治住院的糖尿病視網膜病變患者共35例(67眼)，其中Ⅲ期有絮狀滲出、微動脈瘤患者11例(21眼)，Ⅳ期有少量玻璃體積血、新生血管出現或血光凝困難患者12例(23眼)，Ⅴ期有明顯新生血管且纖維增生患者12例(23眼)，男性18例(34眼)，女性17例(33眼)，年齡45～65歲，平均(55.15±1.02)歲，血糖控制良好，糖化血紅蛋白6.3%～8.0%(平均6.65%±0.67%)，經眼底檢查、光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)和熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)檢查，均符合糖尿病視網膜病變的臨床診斷標準。

納入標準：① 符合納入標準的患者；② 患者未接受過任何眼部手術治療，患者無斜、弱視；③ 對研究藥物無過敏史；④ 無高血壓，無重要臟器的重大疾病，無凝血功能障礙性疾病；⑤ 患者簽署知情同意書，并能堅持隨診。

排除標準：① 不符合納入標準的患者；② 合并眼部其他疾病；③ 有眼部手術既往史；④ 曾經接受相關藥物治療；⑤ 血糖控制不佳；⑥ 合并心腦血管疾病或肝腎功能不全，妊娠期及哺乳期；⑦ 依從性差。

1.2 方法

1) 患者處理方式

患者口服羥苯磺酸鈣膠囊(達士明，北京京豐制藥有限公司)50 mg，tid，連續服用3個月；qd連續服用4～6個月。同時注射前3天術眼采用妥布霉素(托百士，s.a.ALCON-COUVREUR n.v.)滴眼液，每次1～2滴。術前完善相關檢查，在無菌層流手術室內患者取仰臥位，鹽酸奧布卡因進行眼球表面麻醉，聚維酮碘沖洗結膜囊，常規消毒鋪巾，貼膜，開瞼器開瞼，距角膜緣4 mm處垂直于球壁進針，穿刺進入玻璃體腔，向玻璃體腔內緩慢注射康柏西普(朗沐，成都康弘生物科技有限公司)0.05 mL，每1個月注射1次，連續注射3次。拔針后無菌棉簽輕壓進針點約30 s，術后檢查患者有無光感，結膜囊涂抹妥布霉素地塞米松眼膏，包扎術眼。術后繼續給予妥布霉素地塞米松滴眼液局部抗炎治療1周，同時密切觀察術后視力、眼壓、眼前節及眼底情況。治療后7天、1個月、3個月進行隨訪。

2) 治療前和治療后

7天、1個月、3個月所有患眼均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼壓、FFA、OCT檢查。對比觀察治療前后患者各項指標，判定治療效果。

3) 統計學方法

2 結果

2.1 全身及局部并發癥

治療過程中1眼出現玻璃體腔少量出血，2 天后自行吸收；2眼輕度球結膜下出血；未經任何處理1周自行吸收；2眼出現眼壓一過性增高，2 天后自行降至正常；無眼內炎、晶狀體渾濁、視網膜脫落等嚴重并發癥，在后續隨訪中亦無全身嚴重并發癥。

2.2 治療前與治療后

7天、1個月、3個月進行最佳矯正視力、眼壓、黃斑中心厚度比較，結果顯示：患者在持續服用羥苯磺酸鈣聯合3次注射治療后，患眼平均BCVA較治療前顯著提高(P<0.05)；治療后7天、1個月與治療后3個月相比，差異無統計學意義(P﹥0.05)，治療前與治療后7天、1個月、3個月患眼眼壓相比，無明顯變化(P﹥0.05)。黃斑中心厚度在術后7天、1個月、3個月持續變薄(P<0.05,見圖 1)。

表1 治療前、后患者的視力、眼壓及黃斑中心厚度比較

注：治療前、后對比，#為P<0.05；治療后7天、1個月、3個月比，○為P<0.05；治療后1個月與3個月相比，★為P<0.05

1.治療前; 2.治療后1個月; 3.治療后3個月

治療前及末次隨訪熒光造影顯示，Ⅳ、Ⅴ期眼底新生血管明顯消退者38眼(82.6%，圖2)，新生血管未見明顯消退者6眼(13.0%)、新生血管增加者2眼(4.3%)；Ⅲ期滲漏減輕者18眼(85.7%)；未見明顯改善者2眼(9.5%)，出現新生血管者1眼(4.8%)。

圖2 患者治療前后FFA檢查

3 討論

由于糖尿病視網膜病變發病機制尚未明確，目前對于DR的患者早期治療及預防主要是嚴格控制血糖，缺乏有效防治手段；對于中晚期患者，長期以來，激光光凝治療可以大大改善增殖性糖尿病性視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)患者視力的進一步惡化，但通常不會恢復已受損的視力、且容易對周圍組織的產生損傷，出現視網膜水腫及視野損傷[3-4]。玻璃體切除是治療嚴重PDR公認有效的方法[5]，不僅去除了混濁的玻璃體、解除視網膜的牽拉、修復脫離的視網膜，還可以破壞缺血的視網膜和病變的血管，但手術并發癥較多，且較嚴重。

隨著醫藥科技水平的發展，尤其是抗VEGF藥物的出現，使DR患者的治療有了更多的選擇。康柏西普是我國自主研發的新型抗VEGF藥物，是人免疫球蛋白Fc片段基因重組的高親和力融合蛋白，它能有效抑制VEGF家族治療視網膜新生血管性疾病，改善患者視力[6]，提高患者生活質量，且治療安全性較高[7]。羥苯磺酸鈣為毛細血管保護劑，可抑制血管活性物質(如組胺)對微血管引起的高通透作用，維持基底膜的穩定性，還能夠降低血小板高聚集性從而防止血液粘稠度增加，可延緩DR患者的病情進一步發展[8-9]。

本研究采用口服羥苯磺酸鈣聯合玻璃體腔注射康柏西普對DR患者進行治療觀察。結果顯示，治療前后患者的平均視力明顯改善(P<0.05)；患者平均眼壓，均在正常范圍內，無明顯增高(P>0.05)；黃斑中心厚度(μm)明顯變薄(P<0.05)；Ⅳ、Ⅴ期患者眼底新生血管明顯消退者高達90.15%，Ⅲ期患者僅1眼出現新生血管，且各期患者均無嚴重并發癥。由此，可以認為在DR患者未出現新生血管或是在新生血管出現早期，羥苯磺酸鈣聯合康柏西普治療是有效的，甚至可以進一步增加治療次數、治療時間，以期達到更佳效果。有些DR患者晚期必須進行手術治療，也可以先注射藥物減輕水腫，然后再行手術，減少術中出血及手術時間[10-11]。綜上所述，口服羥苯磺酸鈣聯合玻璃體腔內注射抗VEGF藥物治療DR患者臨床效果顯著，值得臨床推廣。由于本研究樣本量較小、隨訪時間只有3個月，且缺少實驗對照組，其長期治療的安全性、有效性還需進一步研究并加以證實和明確。