咳嗽變異性哮喘患者肺通氣功能與氣道反應(yīng)性分析

冉博文 楊銘心 候飛飛 樊芳芳 張濰 胡曉蕓山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,太原03000;山東省千佛山醫(yī)院健康管理中心5004

咳嗽變異性哮喘 (cough variant asthma,CVA)是一種特殊類型的哮喘,慢性咳嗽為其唯一的臨床癥狀。CVA是呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診慢性咳嗽的常見病因,因其臨床表現(xiàn)不典型常引起誤漏診。目前有關(guān)CVA患者肺通氣功能的特點及其與氣道反應(yīng)性的關(guān)系研究較少,本文通過分析門診初診CVA患者及典型哮喘患者的呼氣流速指標(biāo)及氣道激發(fā)試驗的結(jié)果,探討CVA患者肺通氣功能的變化特點,以加深臨床醫(yī)師對CVA的認(rèn)識。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 收集2017年1月至11月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診初次確診的哮喘患者132例,其診斷分別符合《咳嗽的診斷與治療指南》[1]或《支氣管哮喘防治指南》[2]。研究符合 《赫爾辛基宣言》的原則,所有患者參加本研究前,研究人員使用統(tǒng)一指導(dǎo)用語向其解釋,并簽署知情同意書后進(jìn)行資料收集。排除COPD、支氣管擴張、慢性咽炎、胃食管反流性咳嗽及神經(jīng)精神性疾病者和臨床資料不完整者。所有入組患者均行肺通氣功能測定及氣道激發(fā)試驗,采用德國耶格大型肺功能儀及日本捷斯特氣道敏感性測試儀進(jìn)行測試。肺功能操作按標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行;氣道激發(fā)試驗采用Astograph法,激發(fā)物質(zhì)為乙酰甲膽堿。根據(jù)臨床特征將患者分為CVA組和典型哮喘組(哮喘組)。CVA組按指南推薦進(jìn)行氣道高反應(yīng) (airway hyperresponsiceness,AHR)嚴(yán)重程度分級,以乙酰甲膽堿使FEV1較基線下降20%時累積吸入激發(fā)劑的劑量 (the methacholine provocative dose causing a 20% fall in FEV1,PD20-FEV1)分為不同亞組:極輕度組5.5～12.8μmol;輕度組1.5～5.4μmol;中度組0.18～1.4μmol;重度組＜0.18μmol[3]。

1.2 研究內(nèi)容與方法 收集所有入組患者的以下資料。一般資料:身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、過敏史、吸煙史、哮喘家族史;呼氣流速指標(biāo):FVC、第1秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in one second,FEV1)、FEV1/FVC、最大呼氣中期流量 (forced expiratory flow at 25%-75%,FEF25%-75%)、用力呼出75% 肺活量時的瞬間呼氣流量 (forced expiratory flow at 75%,FEF75%)、用力呼出50%肺活量時的瞬間呼氣流量 (forced expiratory flow at 50%,FEF50%)、用力呼出25%肺活量時的瞬間呼氣流量 (forced expiratory flow at 25%,FEF25%)、呼吸峰值流量 (peak expiratory flow,PEF),各數(shù)據(jù)采用實測值占預(yù)計值的百分比來表示,以消除性別、年齡、身高等個體差異對研究結(jié)果的影響;氣道激發(fā)試驗指標(biāo):基礎(chǔ)呼吸阻力(resistance of respiratory system at control,Rrs cont)、初始?xì)鈧鲗?dǎo)率 (conductance of respiratory system at control,Grs cont)、反應(yīng)閾值(cumulative dose of methacholine until Rrs began to increase,Dmin)、傳導(dǎo)率下降斜率 (declining slop of the Grs,SGrs)、SGrs/Grs cont、PD20-FEV1。以FVC、FEV1、FEV1/FVC正常,FEF25%-75%、FEF75%及FEF50%中任意兩項低于正常值下限判定為小氣道功能障礙[4]。比較CVA組與哮喘組以上指標(biāo)的差異及2 組小氣道功能障礙的構(gòu)成比;CVA各亞組氣道流速指標(biāo)的特點;以及年齡、BMI、呼吸流速指標(biāo)與氣道反應(yīng)性的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示,2組間比較采用獨立樣本t檢驗,多組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)。計數(shù)資料以構(gòu)成比 (%)表示,2組比較采用χ2檢驗。以年齡、BMI、呼氣流速各指標(biāo)作為自變量x,氣道激發(fā)試驗各指標(biāo)作為因變量y,進(jìn)行多元線性回歸分析 (逐步法)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 CVA組與哮喘組患者基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表1。

2.2 CVA組與哮喘組呼氣流速指標(biāo)比較 CVA組小氣道功能障礙者21例 (30.9%),哮喘組17例(26.6%),2 組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=0.3,P=0.58)。2組FEF75%均降低,其余反映小氣道功能指標(biāo)組高于哮喘組,見表2。

2.3 CVA組與哮喘組氣道激發(fā)試驗指標(biāo)比較CVA組與哮喘組氣道激發(fā)試驗各指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表3。

2.4 CVA各亞組呼氣流速指標(biāo)比較 本文CVA亞組中無重度患者,極輕度組、輕度組及中度組分別占19.1%、47.1% 和33.8%。CVA極輕度組FEV1/FVC、FEF25%-75%及FEF75%與輕度組及中度組比較總體差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (F=7.586、7.403、7.646,P值均＜0.05);極輕度組FEF50%及FEF25%高于中度組(t=3.13、2.25,P值均＜0.05),輕度組FEF25%高于中度組(t=2.10,P＜0.05),見表4。

2.5 CVA患者年齡、BMI及呼氣流速指標(biāo)對氣道反應(yīng)性的影響 分別以氣道激發(fā)試驗各指標(biāo)為因變量,以CVA組年齡、BMI、呼吸流速各指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元回歸分析,顯示在其他變量不變時,年齡每增加1 歲或FEV1/FVC 每增加1%,Dmin增加1個單位的可能性分別為-0.023倍、0.044倍;FEV1/FVC每增加1%,PD20-FEV1增加1個單位的可能性為0.145倍;BMI每增加1kg/m2,Rrs cont、Grs cont、SGrs 分別增加1cmH2O·L-1·s-1、1L-1·s-1·cmH2O-1、1L-1·s-1·cmH2O-1·min-1的可能性分別為0.157倍、-0.008倍、-0.002倍,見表5。

表1 CVA組與哮喘組間一般情況比較

表2 CVA組與哮喘組呼氣流速指標(biāo)比較 (±s)

表2 CVA組與哮喘組呼氣流速指標(biāo)比較 (±s)

注:FEV 1%pred為第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比;FEF25%-75%為最大呼氣中期流量;FEF75%為用力呼出75%肺活量時的瞬間呼氣流量;FEF50%為用力呼出50%肺活量時的瞬間呼氣流量;FEF25%為用力呼出25%肺活量時的瞬間呼氣流量;PEF為呼吸峰值流量

組別例數(shù)FVC%pred(%)FEV1%pred(%)FEV1/FVC(%)FEF25%-75%(L/s)FEF75%(L/s)FEF50%(L/s)FEF25%(L/s)PEF(L/s)CVA組68 102.51±12.63 95.88±13.89 78.60±7.24 79.20±25.07 76.32±29.09 87.57±29.50 93.68±28.15 97.92±19.17哮喘組64 103.28±12.89 92.02±14.05 75.48±8.65 69.35±22.60 73.53±33.36 72.00±28.41 75.78±26.20 89.78±21.98 t 值0.347 1.585 2.239 2.374 0.51 3.088 3.785 2.261 P 值0.729 0.115 0.027 0.019 0.611 0.002 0.000 0.025

表3 CVA組與哮喘組的氣道激發(fā)試驗各指標(biāo)比較 (±s)

表3 CVA組與哮喘組的氣道激發(fā)試驗各指標(biāo)比較 (±s)

注:FEV 1%pred為第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比;CVA為咳嗽變異性哮喘;Rrs cont為基礎(chǔ)呼吸阻力;Grs cont為初始?xì)鈧鲗?dǎo)率;Dmin為反應(yīng)閾值;SGrs為傳導(dǎo)率下降斜率;SGrs/Grs cont為傳導(dǎo)率下降斜率比初始?xì)鈧鲗?dǎo)率;PD20-FEV 1 為使FEV 1 較基線下降20%時累積吸入激發(fā)劑的計量

組別例數(shù)Rrs cont(cm H2 O·L-1·s-1)s-1·cm H2 O-1)Dmin(Unit)SGrs(L·s-1·cm H2 O-1·min-1)Grs cont(L·SGrs/Grs cont(/min)PD20-FEV1(Unit)CVA組68 4.58±2.39 0.27±0.11 1.50±1.27 0.06±0.33 0.25±0.11 2.91±2.28哮喘組64 4.70±2.55 0.27±0.12 1.50±1.36 0.07±0.04 0.29±0.13 2.67±2.38 t值-0.273 0.100-0.013-1.128-1.698 0.590 P 值0.785 0.921 0.990 0.262 0.092 0.556

表4 CVA組不同氣道反應(yīng)性亞組間呼氣流速指標(biāo)比較 (±s)

表4 CVA組不同氣道反應(yīng)性亞組間呼氣流速指標(biāo)比較 (±s)

注:CVA為咳嗽變異性哮喘;中度組與極輕度組比較,aP＜0.05;輕度組與極輕度組比較,bP＜0.05;輕度組與中度組比較,cP＜0.05;FEF25%-75%為最大呼氣中期流量;FEF75%為用力呼出75%肺活量時的瞬間呼氣流量;FEF50%為用力呼出50%肺活量時的瞬間呼氣流量;FEF25%為用力呼出25%肺活量時的瞬間呼氣流量;PEF為呼吸峰值流量;中度組與極輕度組比較,aP＜0.05;輕度組與極輕度組比較,bP＜0.05;輕度組與中度組比較,cP＜0.05

組別 例數(shù)(%) FVC%pred(%)FEV1%pred(%)FEV1/FVC(%)FEF25%-75%(L/s)FEF25%(L/s)FEF50%(L/s)FEF75%(L/s)PEF(L/s)極輕度組13（19.1） 101.48±14.44 100.95±15.60 84.59±7.92 99.12±23.08 104.76±27.40 105.18±28.68 101.61±38.64 103.18±21.66輕度組 32（47.1） 103.33±12.41 96.22±11.63 78.26±6.10b 78.83±20.29b 97.58±24.71c 89.71±27.44 72.94±20.94b 99.81±17.98中度組 23（33.8） 101.96±12.36 92.53±15.41 75.68±6.55a 68.46±26.24a 82.00±30.10a 74.65±27.87a 66.73±25.56a 92.30±18.79 F 值0.129 1.567 7.586 7.403 3.542 5.180 7.646 4.664 P 值0.879 0.216 0.001 0.001 0.035 0.008 0.001 0.197

3 討論

CVA是哮喘的一種特殊類型,因其臨床癥狀不典型,常被誤診為慢性氣管炎、上氣道咳嗽綜合征等其他慢性咳嗽性疾病。研究表明,30%左右的CVA可進(jìn)展為有典型癥狀的哮喘[5],故早期診治尤為重要。本文從CVA與典型哮喘肺通氣指標(biāo)與氣道激發(fā)試驗指標(biāo)間的差異進(jìn)行分析,探討CVA在肺功能指標(biāo)方面的特點。

小氣道是指內(nèi)徑小于2 mm 沒有軟骨支撐的周圍細(xì)支氣管,氣道阻力低。小氣道損害可發(fā)生于多種呼吸系統(tǒng)疾病的早期,此階段患者常無明顯癥狀,僅75%以上的小氣道受損后常規(guī)肺功能檢查才可發(fā)現(xiàn)[6]。目前,小氣道病變在慢性氣道疾病中的意義已引起臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。范嘉銓[7]在一項以組胺為激發(fā)劑的激發(fā)試驗研究中發(fā)現(xiàn),FEF25%-75%對早期診斷哮喘具有臨床意義,且較FEV1更敏感。但有關(guān)CVA患者小氣道病變的文獻(xiàn)報道尚少。本文發(fā)現(xiàn)CVA組及哮喘組均有部分患者存在小氣道功能障礙,且2組FEF75%均低于正常值下限且差異無統(tǒng)計學(xué)意義,但反映小氣道功能的其余指標(biāo) (FEF25%-75%、FEF50%)CVA患者高于哮喘患者,FEV1/FVC、FEF25%及PEF 亦高于哮喘患者。提示CVA患者也可以發(fā)生小氣道功能障礙,但CVA患者的大、小氣道病變程度均輕于典型哮喘,在反映小氣道功能障礙的諸多指標(biāo)中FEF75%更敏感。這種通氣功能指標(biāo)差異與臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的一種慢性氣道炎癥,AHR 是其重要的病生理特征[8]。文獻(xiàn)報道,CVA的病理生理過程及免疫炎癥反應(yīng)機制與典型哮喘類似[9];也有研究發(fā)現(xiàn),CVA與典型哮喘發(fā)生AHR 機制不同,CVA與IL-5相關(guān),而典型哮喘與痰嗜酸粒細(xì)胞有關(guān)[10]。氣道激發(fā)試驗為檢測氣道反應(yīng)性的有效手段,本文CVA與哮喘患者在氣道激發(fā)試驗各指標(biāo)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,提示即使哮喘的發(fā)病機制各異,但均通過引發(fā)氣道炎癥最終導(dǎo)致AHR 這一相同的病理生理改變。

表5 多元線性回歸分析結(jié)果

目前指南推薦按照PD20-FEV1進(jìn)行AHR 嚴(yán)重程度分級,但不同氣道反應(yīng)性的CVA患者其呼氣流速是否存在差異鮮有報道。一項兒童CVA的研究顯示,依氣道反應(yīng)性分組,CVA極輕度、輕度、中度分別占14.7%、61.8%和23.5%[11]。本文CVA各亞組患者的構(gòu)成與以上研究相似,以輕度和中度患者為主 (80.9%),無重度患者。在CVA不同氣道反應(yīng)性亞組中,反映小氣道功能的指標(biāo) (FEF25%-75%、FEF50%、FEF75%)均有差異,且隨著PD20-FEV1的下降,小氣道功能的指標(biāo)越差;同時FEV1/FVC、FEF25%在各亞組間也存在差異;Dmin、PD20-FEV1等反映氣道敏感性的指標(biāo)與FEV1/FVC 呈正相關(guān)。因此,對CVA患者行氣道反應(yīng)性測定也可輔助判斷氣流受限的嚴(yán)重程度,在無法開展氣道激發(fā)試驗的基層醫(yī)院,若慢性咳嗽患者的呼氣流速指標(biāo)減低,尤其是反映小氣道功能的指標(biāo)異常,在排除其他疾病后具有一定的診斷提示作用,應(yīng)及時轉(zhuǎn)上級醫(yī)院明確診斷。

美國的一項調(diào)查顯示,超重、肥胖人群的哮喘發(fā)生率高于正常體質(zhì)量人群[12]。本研究雖未直接探討肥胖與CVA患者之間的關(guān)系,但是反映氣道敏感性及氣道反應(yīng)性的Grs cont、SGrs均與BMI呈負(fù)相關(guān),提示肥胖CVA患者氣道敏感性與氣道反應(yīng)性高于普通患者,高BMI的CVA患者氣道病變特點有待積累資料進(jìn)一步探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突