KCTD10基因表達及其臨床意義的研究進展

鄧先武 朱曉蘭 鄔文敏 胡柯 黃民江

【摘要】 人類KCTD10基因最早是從大鼠中被克隆出來且被鑒定為PDIP1家族中的一員，包括KCTD10在內的PDIP1家族可能在諸如發育、凋亡和人類疾病中起到重要的作用。KCTD10一方面在胃腸道間質瘤、肝癌、神經膠質瘤、上皮型腦膜瘤、肺癌和乳腺癌中表達異常，另一方面與心血管系統發育及心血管疾病有關聯，但其具體機制尚不明確。本文綜合目前的研究進展，旨在闡述KCTD10與腫瘤的關系、其調控腫瘤發生發展的分子機制及其心血管疾病中表達的意義，以期為為惡性腫瘤的分子診斷、靶向治療及心血管疾病的發生發展機制研究提供新的方向和手段。

【關鍵詞】 KCTD10; 基因表達; 研究進展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.27.080 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2019）27-0-03

Review of KCTD10 Gene Expression and Its Clinical Significance/DENG Xianwu，ZHU Xiaolan，WU Wenmin，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（27）：-188

【Abstract】 Human KCTD10 gene is first cloned from rats and identified as a member of the PDIP1 family.PDIP1 family including KCTD10 may play an important role in development，apoptosis and human diseases.KCTD10 is abnormal in gastrointestinal stromal tumors，hepatocellular carcinoma，glioma，epithelial meningioma，lung cancer and breast cancer and is related to cardiovascular system development and cardiovascular disease，but its specific mechanism is still unclear.In this paper，the relationship between KCTD10 and cancer，its molecular mechanism of regulating tumorigenesis and the significance of its expression in cardiovascular diseases are reviewed to provide new directions and means for molecular diagnosis，targeted therapy of malignant tumors and research on the mechanism of occurrence and development of cardiovascular diseases.

【Key words】 KCTD10; Gene expression; Research progress

First-authors address：Medical College，Hunan University of Medicine，Huaihua 418000，China

KCTD10是鉀離子通道四聚體蛋白，屬于PDIP1基因家族，能被腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素6（IL-6）所誘導，可能參與了DNA復制、修復及細胞周期調控過程等生理活動[1]，但目前國內外有關KCTD10功能研究及其與疾病相關的研究并不多。因此本文對KCTD10基因表達及其臨床意義進行綜述，以期為相關疾病發生、發展及治療研究提供一定的研究思路。

1 KCTD10基因概述

KCTD10是在2005年被首先克隆出來的鉀離子通道四聚體蛋白，人類基因定位于染色體的12q24.11區域，全長28.8 kb，有7個外顯子，屬于PDIP1基因家族，其cDNA全長3 957 bp，開放閱讀框為942 bp，一共編碼了313個氨基酸，編碼的蛋白質大小約為34.4 kD[2-3]。KCTD10基因的氨基酸序列與其他家族成員相似，其與PDIP1的一致性為65.1%，與TNFAIP1的一致性為66.7%。KCTD10的N端包含一個BTB/POZ域和鉀通道結構域（相對BTB/POZ域）。BTB結構域在PDIP1家族蛋白中高度保守，可能介導KCTD10與其他蛋白的相互作用及細胞骨架調控染色質重塑等過程。C端則有增殖細胞核抗原（PCNA）在其糖基結合部位，PCNA通過其與KCTD10發生相互作用，其還能與DNA聚合酶δ的小亞基P50相互作用，且在PCNA的作用下進一步激活DNA聚合酶δ的活性，從而發揮其在DNA復制、修復、周期調控等方面的作用[4-5]。KCTD10受腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6）共同誘導。啟動子研究發現，KCTD10啟動子能被Sp1和AP-2特異地結合，其中Sp1能激活KCTD10啟動子活性，而AP-2則會抑制KCTD10基因的表達，其中AP-2結合位點的突變使KCTD10啟動子活性增加88.1%，AP-2a沉默使內源性KCTD10的表達增加2.3倍，而AP-2a過度表達會減少內源性KCTD10的表達，AP-2a對KCTD10轉錄的抑制作用是通過抑制Sp1活性實現的[6]。KCTD10基因序列保守，在許多物種中都保持高的同源性，如黑猩猩、獼猴大鼠、小鼠、斑馬魚等，其中小鼠和人類KCTD10具有相同的組織結構和相似長度的外顯子[2]。

2 KCTD10基因表達及其臨床意義

2.1 KCTD10與胃腸道間質瘤、肝癌

胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）是起源于胃腸道的間葉源性腫瘤，是一種具有惡性傾向的侵蝕性腫瘤，主要依靠病理組織學及免疫組織化學來進行診斷。對于胃腸道間質瘤（GIST）患者的危險分層治療、預后需要生物標志物的輔助。Kubota等[7]發現GIST特異性轉錄因子ETV1可能沒有預后潛力，而其下游基因KCTD10與GIST的良好預后相關，敲減KCTD10會增加GIST細胞的轉移與侵襲，由此推測KCTD10可能作為一種腫瘤抑制蛋白在GIST發生發展中起到一定作用，KCTD10可作為GIST的新型生物診斷及預后標志物，但其具體機制需要進一步研究。

在上述研究基礎上，馬濤等[8-9]發現KCTD10在人肝細胞癌MHCC97H細胞中高表達，而敲低KCTD10后則顯著增強MHCC97H細胞腫瘤球形成和平皿集落形成能力，表明在人肝癌細胞系中抑制KCTD10蛋白能夠增加肝癌細胞的自我更新和遷移能力，且增強肝癌細胞的體內移植瘤的致瘤性，KCTD10可能通過調控Notch信號通路影響肝癌肝細胞特性。

2.2 KCTD10與神經膠質瘤

孫吉康等[10]利用自己制備的特異性KCTD10抗體對小鼠的胚胎進行免疫組化分析，發現KCTD10在小鼠胚胎背根神經節以及神經管神經上皮中有明顯的表達。他們推測KCTD10可能在小鼠的神經管神經上皮和背根神經節發育中發揮作用，并且可能參與小鼠的背根神經節和神經管神經上皮的發育及神經元DNA修復。在此研究基礎上，張敏等[11-12]進行臨床研究發現KCTD10在人神經膠質瘤標本中表達水明顯比正常腦組織的表達水平高，提示KCTD10在神經膠質瘤的發生發展中起到了某種重要作用，并發現干擾KCTD10后，細胞的侵襲與遷移能力下降，可能是通過對HIF1A、VEGF、MMP2、MMP9 這些因子的調控作用進而影響神經膠質瘤的遷移及侵襲能力。

2.3 KCTD10與上皮型腦膜瘤

在有關對腦膜瘤的增殖分化以及相關機制的研究中，發現腦膜瘤惡變和侵襲過程與PCNA、survivin蛋白、VEGF、P53、尿激酶型纖維酶原激活物密切相關[13-15]。KCTD10能夠被VEGF誘導，隨著誘導的時間和濃度的增加表達增強，KCTD10可能是VEGF下游的靶基因之一[16]。在這些研究的基礎上，黃亮等[17]初步探究了KCTD10與上皮腦膜瘤之間的聯系，發現KCTD10在上皮型腦膜瘤中高表達，而在正常的腦膜組織中無表達，KCTD10可能是通過PCNA介導的信號通路在上皮型腦膜瘤的發生中起作用，這為腦膜瘤的診斷和治療提供新的線索。

2.4 KCTD10與肺癌

任凱群[18]在探究KCTD10基因在大鼠各個組織中的表達分布情況發現KCTD10主要在肺里面表達，其次是心臟和睪丸，在腦、肝、脾、腎和骨骼肌等組織中使用Northern Blot檢測沒有表達，RT-PCR檢測有少量表達。Wang等[19-20]在人肺癌細胞系A549細胞中觀察，KCTD10的敲低可以降低增殖細胞核抗原的表達，并且細胞增殖也受到抑制。由此推測，KCTD10在肺癌的發生發展中起了一定作用，但其具體機制還需要深入研究。

2.5 KCTD10與乳腺癌

Rac1活性失調常在包括乳腺癌在內的多種癌癥中觀察到，并被認為是惡性腫瘤的關鍵[21]。同時Rac1的高表達或高活性與癌癥的高侵襲性和預后不良相關[22]。Murakami等[23]證明了泛素E3連接酶復合物Cullin-3（CUL3）/KCTD10對于表皮生長因子（EGF）誘導的人表皮生長因子受體2（HER2）依賴的Rac1在HER2陽性乳腺癌細胞中的激活至關重要，他們發現這種新的分子軸（CUL3/KCTD10/RhoB）對HER2陽性乳腺癌的Rac1活性具有正向調控作用。基于這些研究KCTD10可能為HER2陽性乳腺癌和Rac1陽性乳腺癌的治療提供了一個新的選擇。

2.6 KCTD10與心血管系統發育及疾病

Hu等[24]通過研究斑馬魚KCTD10 mRNA在胚胎發育過程中的表達，發現KCTD10是母體基因，KCTD10的下調會導致嚴重的心包水腫和心臟形成缺陷。朱哲[25]也發現在斑馬魚中KCTD10能影響心房和心室間隔的形成。同時有研究發現，小鼠胚胎期中敲除KCTD10時，血管生成減少，甚至直接導致胚胎死亡，可能與KCTD10抑制tbx5a，RhoA和PCNA調控，被VEGF反饋調控，調控Notch信號通路等有關，推測KCTD10在心臟、血管的形成中發揮著重要作用，并與心臟疾病的發生相關，但其具體機制尚不明確[26]。同時，有研究顯示幾項全基因組關聯研究也確定了KCTD10是高密度脂蛋白膽固醇濃度相關的新位點[2，27-28]。Junyent等[29]研究中發現，KCTD10的單核苷酸多態性（SNPs）能夠影響高密度脂蛋白膽固醇的濃度，尤其在攝入高水平碳水化合物的主體中作用明顯，而影響機體脂質代謝，KCTD10、MVK和MMAB基因的遺傳變異可以通過食物中的碳水化合物調節血漿高密度脂蛋白膽固醇濃度，并且他們認為生活方式的改變會通過基因-飲食相互作用從而降低與特定KCTD10、MVK和MMAB基因變異導致相關的冠心病風險。Chen等[30]研究也表明KCTD10與肥胖、糖尿病和動脈粥樣硬化相關。由此可見，人類KCTD10可能對心血管疾病有一定的

影響。

人類KCTD10作為PDIP1家族一員可能在細胞發育、凋亡和人類疾病中起到重要的作用。隨著人類KCTD10在腫瘤疾病研究中的深入，其與腫瘤預后及生物學行為相關已得到肯定，使其成為臨床診斷腫瘤的新型生物標志物和腫瘤藥物治療的新靶點成為可能。同時，人類KCTD10在心臟與血管發育、血管內皮細胞增殖及凋亡中的作用已有初步的研究證實，但具體分子機制及其與心血管疾病發生發展相關研究仍需大量深入的基礎研究，以便為臨床診療提供新的思路依據。

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（收稿日期：2019-04-24） （本文編輯：張亮亮）