地西他濱序貫或同時聯合“3+7”方案在45例初發急性髓系白血病中治療效果分析

彭曉娟 張睿娟 王梅芳 張耀方 覃艷紅 楊林花

(山西醫科大學第二醫院血液科，太原 030001)

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)為起源于髓系造血干/祖細胞的一組基因型、表型、臨床特征及預后都具有高度異質性的惡性克隆性疾病，發病病因與機制復雜，預后不同[1]。隨著表觀遺傳學研究，基因甲基化改變在AML發病機制中起重要作用，去甲基化治療可改善患者預后。地西他濱(decitabine,DAC)作為一種去甲基化藥物，通過抑制DNA甲基轉移酶，改善抑癌基因過度甲基化，抑制腫瘤細胞增生，提高骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)及AML患者治療效果[2]。但地西他濱在AML患者中用藥時間點的選擇、療程等問題，國內外尚無統一觀點。本研究分析地西他濱序貫或同時聯合“3+7”方案治療AML的治療效果及不良反應，為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2014年1月至2018年3月筆者醫院血液科診治45例接受DAC聯合“3+7”方案治療初發AML患者，其中男性27例，女性18例，中位年齡56(16～78)歲。所有患者的診斷均符合2016 世界衛生組織(World Health Organization，WHO)分型診斷標準[3]。其中AML伴t(8；21)(q22；q22.1)1例，AML-MO1例，AML-M22例，AML-M418例，AML-M54例，AML伴骨髓增生異常相關改變19例。根據患者發病時細胞遺傳學和分子學的改變[1，4]進行AML 預后危險度分層。

1.2 治療方案

DAC：20 mg·m-2·d-1×(3～5) d；“3+7”方案即[柔紅霉素(daunorubicin，DNR)+阿糖胞苷(cytarabine，Ara-C)]或[去甲氧柔紅霉素(idarubicin，IDA ) +Ara-C]方案(DNR：45～60 mg·m-2·d-1×3 d)；Ara-C：100～200 mg·m-2·d-1×7 d；IDA：10～12 mg·m-2·d-1×3 d)；根據DAC的用藥時間分為兩組，序貫組為DAC用藥結束或用藥第4天時予以“3+7”方案，同時用藥組為兩者同時用藥。治療結束時，若出現粒細胞缺乏(中性粒細胞<0.5×109/L)，則予以重組人粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)刺激造血，血小板<20×109/L、血紅蛋白<70 g/L，給予成分血輸注等治療。

1.3 治療效果及不良反應評價標準

AML治療效果判定依據參照國際工作組提出的AML治療效果標準[5]，總反應率(overall response rate，ORR)為完全緩解(complete response，CR)、形態學CR伴不全血象恢復(CR with incomplete hematological recovery，CRi)、部分緩解(partial response，PR)之和。無復發生存(relapse-free survival，RFS)為達CR后至疾病復發或隨訪結束或死亡；總生存期(overall survival，OS)指患者發病時至隨訪結束或死亡。以患者治療期間達到的最佳療效來進行療效評價。不良反應分級根據美國國立腫瘤研究所[4]常見毒性標準(Version 4.0)進行判定。定義絕對中性粒細胞計數(absolute neutrophils count，ANC)<0.5×109/L為粒細胞缺乏(粒缺)，ANC<0.1×109/L為嚴重粒細胞缺乏。

1.4 隨訪

隨訪時間從疾病確診之日起，至2018年6月30日止。隨訪資料來源于患者的門診、住院病歷資料及電話隨訪記錄。對隨訪期間死亡的病例，依病歷記錄或電話聯系加以確認。

1.5 統計學方法

用SPSS 20.0 軟件包進行數據分析。計量資料描述為中位數(范圍)，首先進行正態性檢驗，符合正態性則采用獨立樣本t檢驗，不符合正態性，采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間比較；率的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。采用log-rank檢驗對生存率進行比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

45例AML患者中，29例接受DAC序貫誘導方案治療，男性19例，女性10例，中位年齡55(16～78)歲，中位療程數4(1～9)個療程；DAC與誘導方案同時用藥組16例患者，男性8例，女性8例，年齡49(24～78)歲，療程數3(1～7)個療程。兩組患者的年齡、治療前血象、中位療程數、WHO診斷分型、預后分組差異均無統計學意義(P值均>0.05)。兩組患者的臨床特征及預后分組比較詳見表1。

2.2 治療和生存分析

序貫組29例患者中，獲得CR/CRi 17例，PR 5例，NR 7例，ORR為75.9%；同時用藥組16例患者中，CR/CRi 8例，PR 4例，NR 4例，ORR為75.0%；兩組之間的緩解率差異無統計學意義(χ2=0.595，P=0.842)(圖1)。對兩組患者進行生存分析，序貫組中位隨訪時間8.5(1～26)個月，其中19例死亡，7例存活，3例失訪，生存時間為(7.25±4.61)個月；同時用藥組隨訪時間為7.4(1～16)個月，其中11例死亡，2例存活，3例失訪，生存時間為(8.48±5.42)個月，兩組OS比較，差異無統計學意義(P=0.447)；對兩組獲得CR的患者進行RFS生存分析，序貫組與同時用藥組的RFS比較為差異無統計學意義[(7.41±5.46)個月vs(7.25±4.27)個月]，差異無統計學意義(P=0.942)；兩組中共24例患者用藥≥4個療程，其中序貫組17例，同時用藥組7例，兩組患者比較[(11.43±3.60)個月vs(11.71±4.71)個月]，差異無統計學意義(P=0.891)。兩組患者的OS、RFS生存分析見圖2，3。

表1 AML患者的臨床基線特征Tab. 1 Clinical baseline characteristics of AML patients [n(%),M(P25-P75)]

AML：acute myeloid leukemia;CBC：complete blood count;WBC：white blood count;ANC：absolute neutrophils count;HGB：hemoglobin;PLT：platelet;MDS：myelodysplastic syndrome.

圖1 DAC序貫或同時聯合標準誘導方案治療AML緩解率比較Fig.1 Remission rate of sequential group and simultaneous group

DAC：decitabine；AML：acute myeloid leukemia；ORR：overall response rate；PR：partial response；CR：complete response.

圖2 DAC序貫或同時聯合標準誘導方案治療AML總生存比較Fig.2 Overall survival of sequential groupand simultaneous group

圖3 DAC序貫或同時聯合標準誘導方案治療AML無復發生存比較Fig.3 Relapse-free survival rate of sequential group and simultaneous group

2.3 不良反應

血細胞減少與感染為主要不良反應，首次誘導治療結束后45例患者均合并3/4級骨髓抑制。序貫組粒缺持續時間明顯高于同時用藥組[15.0(0.0～38.0)dvs8.5(0.0～40.0)d]，差異有統計學意義(z=3.363，P<0.001)；序貫組3/4級貧血持續時間較同時用藥組延長；紅細胞和血小板輸注量也高于同時用藥組[紅細胞輸注量：8.0(0.0～18.0)Uvs4.0(0.0～12.0)U，z=1.644，P=0.100；血小板輸注量：5.0(0.0～10.0)Uvs3.5(0.0～13.0)U，z=0.670，P=0.503]，但兩組之間差異無統計學意義(表2)。首次誘導化學藥物治療結束后兩組患者均伴不同程度感染，感染部位主要為呼吸道、胃腸道、泌尿系、皮膚軟組織及血液，以呼吸道感染最為常見，達50%以上(圖4)；序貫組與同時用藥組各部位感染發生情況未見明顯差異，但序貫組胃腸道、皮膚軟組感染發生率較高；經積極抗感染治療后大部分病情可得到有效控制。

圖4 DAC序貫或同時聯合標準方案治療AML感染發生比較Fig.4 Incidence of infection for sequential group and simultaneous group

DAC：decitabine；AML：acute myeloid leukemia.

表2 兩組骨髓抑制時間比較Tab. 2 Time of myelosuppression for sequential

3 討論

急性髓系白血病是起源于骨髓造血干/祖細胞的遺傳異質性惡性克隆性疾病。隨著二代測序的應用和分子生物學機制的深入研究，DNA相關甲基化基因突變在AML患者發病機制中起著重要作用，并在疾病診斷、預后分層和生物學靶向治療的方面均具有關鍵意義[6-8]。目前對于AML患者，臨床上標準的誘導方案即“3+7”方案仍為主要治療方案；對既往有MDS病史，或伴DNA高甲基化相關基因突變患者，可加入去甲基化藥物以提高治療效果。DAC是一種5-氮雜-2′-脫氧胞嘧啶類似物，通過抑制DNA甲基轉移酶DMNT而達到去甲基化的作用，從而激活沉默失活的抑癌基因，促進細胞分化或凋亡，發揮抗腫瘤效應[9]。目前，地西他濱在MDS治療中療效確定，但其在AML患者中臨床研究相對較少，地西他濱單藥治療AML緩解率較低，有效率不足30%[10-13]，因此地西他濱聯合化學藥物治療在AML患者的治療效果，以及DAC時間點的選擇，尚需臨床大樣本研究。

Leonard等[14]在小鼠模型中發現與單用Ara-C相比，DAC序貫Ara-C可明顯降低腫瘤負荷。Scandura等[15]Ⅰ 期臨床研究結果顯示地西他濱序貫標準“DA3+7方案”治療AML患者，CR率達57%，PR率為33%且不良反應可耐受。Kongfei等[16]發現DAC序貫IDA抑制AML細胞增生效應最佳，主要機制為通過抑制Wnt/β-catenin 信號，協同抑制AML細胞增生并誘導其凋亡，發揮抗白血病效應。國內有研究[17]顯示DAC同時聯合IA方案或CAG方案治療老年AML患者，總有效率分別為64.7%、56.7%，兩組間的中位緩解時間、中位生存期及骨髓抑制均差異無統計學意義。郝杰等[18]對DAC序貫DAG方案、CAG方案和“3+7”標準方案治療復發/難治急性髓系白血病的療效進行了比較分析，發現3組的ORR分別為47.4%、37.6%、18.2%，地西他濱序貫DAG方案組顯著優于“3+7”標準方案組(P<0.05)，地西他濱聯合DAG組患者的生存時間明顯長于“3+7”組(P<0.05)，分別為7.5、4.0和3.0個月。

本研究中，DAC聯合“3+7”方案治療AML的CR率達到42.2%，總有效率為75.56%，高于其他文獻[16-17]報道結果，可能與本組初發患者以預后中等AML為主有關。根據地西他濱用藥時間點不同，分為序貫組和同時用藥組，兩組患者在臨床特征、預后分組及前期有無MDS病史比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；29例序貫組患者ORR為75.9%，OS為(7.25±4.61)個月，16例同時用藥組ORR為75.0%，OS為(8.48±5.42)個月，差異無統計學意義(P>0.05)，表明DAC不同時間點聯合“3+7”方案治療AML患者的治療效果無差異。地西他濱主要不良反應為骨髓抑制。本研究中，兩組患者最常見的不良反應也為骨髓抑制，主要為3/4級骨髓抑制，以中性粒細胞、血小板減少及貧血較常見，中位骨髓抑制時間13.0(0.0～40.0)d；大多數患者在化學藥物治療后期或結束治療時即出現骨髓抑制；序貫組粒缺時間較同時用藥組明顯延長，增加感染風險，主要表現為胃腸道、肛周及皮膚軟組織感染發生率相對較高；可能與序貫組用藥時間長、藥物代謝周期等有關；提示同時用藥組更適用于以血細胞減少發病的、美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分2分以上的患者。但因樣本量較少，且為單中心研究，須納入更多患者進行深入的研究。

綜上所述，地西他濱聯合“3+7”方案治療初治AML患者的療效與兩者間的用藥時間無明顯相關性，但序貫用藥時骨髓抑制期延長，主要表現在粒細胞缺乏持續時間上的延長，增加感染風險，因此對于發病時白細胞較低、耐受性差的患者應注意用藥時間的選擇，同時積極預防感染的發生。