急性ST段抬高型心肌梗死總缺血時間對再灌注冠脈血流和近期預后的影響

李其勇，蘇 萊，張永超，李 剛，陶劍虹

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院心內科，四川 成都 610072；2.西部戰區空軍醫院衛勤處，四川 成都 610061)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)在時間窗內通過經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)盡早開通梗死相關血管、恢復冠脈血流，能減小梗死面積和降低病死率，顯著改善患者預后[1～3]。研究證實，PCI治療每延誤30分鐘，STEMI患者的病死率在1年內將增加7.5%。因此近年來一直致力于縮短患者從進急診室大門到介入手術球囊開通血管的時間(door to balloon，D to B)，但亦有研究顯示縮短D to B時間并沒有降低病死率[4]。動物實驗和STEMI人群中的臨床研究均證實，總缺血時間(total ischemic time，TIT)和心肌壞死面積呈線性相關，并且TIT是STEMI患者預測病死率的最強因子之一[5]。

STEMI患者TIT延長會增加缺血壞死心肌范圍而影響預后，此時直接PCI術中如果再發生無復流無疑是雪上加霜，然而TIT延長是否會影響無復流的發生率目前并不清楚。研究顯示，STEMI患者直接PCI術中無復流發生率高達5%～20%，PCI術前及時、充分的抗血小板治療可減少無復流的發生[6，7]。新型的口服抗血小板藥物替格瑞洛與經典的藥物氯吡格雷相比，起效更快、作用更強。STEMI患者直接PCI術前早期負荷替格瑞洛是否能減少無復流的發生、更好的改善冠脈血流灌注情況尚不清楚。本研究旨在探討STEMI患者TIT及早期負荷替格瑞洛對再灌注冠脈血流和近期預后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧分析2016年11月至2017年10月在四川省人民醫院心內科診斷為STEMI行直接PCI共187例患者，納入標準：①發病至就診時間在12小時內；②滿足STEMI診斷標準：心電圖有新發的心肌缺血改變，12或18導聯心電圖中至少有兩個相鄰導聯ST段抬高超過0.1 mv，ST-T段有動態演變，或新出現的左或右束支傳導阻滯，伴或不伴胸痛。所有病例均已取得患者的知情同意。排除標準：①對阿司匹林和P2Y12受體抑制劑過敏或不能耐受者；②需要口服抗凝藥物治療者；③發病超過12小時者；④具有其他PCI手術治療禁忌者。其中PCI術前負荷阿司匹林腸溶片300 mg(商品名拜阿司匹林，德國拜耳公司，批號：BJ42613)+替格瑞洛180 mg(商品名：倍林達，阿斯利康制藥有限公司，批號：1607174)者128例(定義為T組)，術后拜阿司匹林100 mg/d +替格瑞洛180 mg/d；術前負荷阿司匹林腸溶片300 mg+氯吡格雷300 mg(商品名：波立維，賽洛菲制藥有限公司，批號：7 A654)的者59例(定義為C組)，術后拜阿司匹林100 mg/d +氯吡格雷75 mg/d。記錄兩組患者從發病至血管開通時間(即總缺血時間TIT)，兩組年齡、性別、冠心病主要危險因素(高血壓、糖尿病、吸煙史、冠心病家族史、血脂水平)、肌酐清除率(eGRF)等相關指標比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

1.2方法回顧分析2016年11月至2017年10月在四川省人民醫院心內科診斷為STEMI并行直接PCI患者相關資料。觀察各組患者PCI術后冠狀動脈TIMI血流變化、校正的TIMI血流計數幀數(corrected TIMI frame count，CTFC)、心電圖ST段回落指數(ST-segment elevation resolution，STR)等心肌血流灌注指標。于出院后2周、1月、3月進行門診隨訪和電話隨訪，監測患者心功能及主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events，MACEs)(包括心源性死亡、再發心肌梗死、卒中和靶血管再次血運重建)的發生率。

表1 兩組基本臨床資料情況比較

1.2.1病變血管支數的判定 心外膜下的冠狀動脈及其大分支的管腔狹窄程度>50%，則定義為病變有意義。符合病變條件的大的對角支狹窄歸為左前降支，大的鈍緣支狹窄歸為左回旋支。

冠脈病變累及左主干時視為同時累及左前降支和左回旋支，為雙支病變。若三支血管的管腔狹窄程度均>50%，為三支病變。其中兩支病變、三支病變稱為多支病變。

1.2.2心電圖STR 搜集患者首次醫療接觸10分鐘內完成的心電圖和PCI術后2小時的心電圖，以T-P段作為等電位線，自J點后20 ms開始作為測量ST段升高的幅度，用術前抬高最明顯的ST段值與術后同導聯抬高的ST段值之差除以術前抬高最明顯的ST段值，得到STR。STR≥50%定義為ST段完全回落(STR50%)，將STR<50%定義為ST段未完全回落。

1.3統計學方法采用統計學軟件SPSS 22.0對數據進行分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差描述，非正態分布的計量資料采用中位數描述；計量資料均數比較采用方差分析或t檢驗。計數資料采用頻數和百分率(%)描述，組間比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1冠脈造影結果比較兩組患者在發病后12小時內均進行了冠狀動脈造影檢查和直接PCI治療，冠脈造影結果顯示兩組患者在梗死相關動脈、病變血管支數、住院期間完全血運重建率等方面差異均無統計學意義(P> 0.05)，見表2。

2.2抗血小板藥物、TIT對心肌血流灌注的影響將兩組患者均按TIT平均中位數180 min分組，分別分為T1組(<180 min，57例)和T2組 (≥180 min，71例)，C1組(<180 min，33例)和C2組 (≥180 min，26例)。各組直接PCI術前梗死相關血管的TIMI血流分級情況差異無統計學意義(P> 0.05)，PCI術后各組TIMI3級血流均較術前明顯增加，但差異無統計學意義(P> 0.05)。PCI術后T1組、C1組CTFC分別低于T2組和C2組，STR50%分別高于T2組和C2組，差異有統計學意義(P< 0.05)。T1和T2組CTFC分別低于C1和C2組，STR50%分別高于T2組和C2組，差異具有統計學意義(P< 0.05)，見表3。

表2 冠脈造影結果 [n(%)]

將T1和CI組合并為D1組(<180 min，90例)，同樣將T2和C2組合并為D2組(≥180 min，97例)，結果發現，PCI術后CTFC值D1組(23.67±8.77)低于D2組(29.6±10.63)，STR50%比較D1組(85.6%)高于D2組(69.1%)，差異有統計學意義(P< 0.05)，見表3。

表3 抗血小板藥物、TIT對各亞組心肌血流灌注的影響

2.3TIT對STEMI患者短期預后的影響與D2組比較，D1組超敏肌鈣蛋白(HsTnI)值腦鈉肽(BNP)水平較低，LVEF水平較高，差異有統計學意義(P< 0.05)。3個月隨訪時D1組的LVEF水平高于D2組，LVEDD低于D2組(P< 0.05)，差異有統計學意義。隨訪3月內，D1組1例患者罹患腦卒中；D2組有心源性死亡患者1例，再發急性心肌梗死并再次行血運重建患者1例，腦卒中患者2例。D1組MACE發生率低于D2組(P< 0.05)，差異有統計學意義。見表4。

表4 TIT對短期預后的影響

3 討論

STEMI發生機制多為冠狀動脈粥樣斑塊破裂致內皮損傷、暴露內皮下膠原，引起血小板粘附、聚集和血栓形成，從而導致罪犯血管急性閉塞致心肌嚴重缺血壞死。其最重要的治療是盡早開通冠脈血流，恢復心肌水平再灌注，最大程度挽救頻死的心肌，目前急診直接PCI無疑是心肌再灌注治療最有效的手段。既往大量研究顯示D to B與STEMI 患者病死率相關，但亦有研究顯示縮短D to B時間并沒有降低病死率[8]。心臟磁共振成像顯示，TIT和心肌再灌注指數直接關聯，盡早恢復心肌血流供應，可顯著降低MACE發生率[9]。由于患者急性胸痛發病后再灌注總時間的延誤包括患者延誤和醫療系統相關延誤，后者又包括院前延誤和院內延誤，而縮短D to B時間僅僅是減少了院內延誤，并不一定會顯著縮短TIT。因此2017年ESC發布的STEMI指南中摒棄了D to B，而更加強調了TIT和首次醫療接觸到血管開通的時間。

影響STEMI患者TIT的因素包括患者年齡、性別、教育程度、經濟狀況、交通狀況、醫院綠色通道條件等諸多指標，目前在我國，患者延誤(即患者發病到就診的時間延誤)和院前延誤往往是造成TIT延長的最重要環節，其主要原因是公眾缺乏急性胸痛相關知識和院前急救醫療服務體系不完善[11]。本研究結果顯示TIT較短的D1組肌鈣蛋白和BNP的峰值更低，左心室射血分數更高，提示TIT較短組心肌壞死范圍更少、對心功能影響更小，因此3月內MACE發生率也更低，這符合既往的研究結果[12]。但本研究還發現，TIT較短的D1組心肌灌注指標CTFC和STR50%也更優于D2組，并且無論T組或C組組內比較也顯示出類似的結果，由于CTFC和STR50%和無復流現象密切相關，提示TIT可能與無復流的發生率有關。

無復流現象是影響急性心肌梗死患者近期預后及遠期心血管事件、死亡的獨立危險因素，嚴重影響STEMI患者直接PCI治療的臨床獲益[13]。無復流現象分為結構性無復流和功能性無復流。結構性無復流是指在長時間缺血壞死心肌區域內的微血管出現內皮損傷、水腫、微血管阻塞而導致毛細血管喪失完整性，病變程度取決于局部缺血的嚴重程度和持續時間，很大程度上是不可逆的。功能性無復流是由于痙攣，微血管栓塞和再灌注損傷，伴隨著中性粒細胞和血小板的聚集以及神經體液的激活，一般是可逆的。本研究顯示TIT越短，心電圖ST段完全回落率越高，CTFC值越小，即恢復心肌水平再灌注的比例越高，這可能與TIT較長組梗死心肌范圍更廣、更易發生結構性無復流有關。

血小板糖蛋白 Ⅱb / Ⅲa 抑制劑( glycoprotein IIb/IIIa inhibitors，GPI)是治療無復流現象的重要手段。替格瑞洛屬于環戊基三唑并吡啶類抗血小板藥物，由于不需要經過肝臟代謝激活，因此抑制血小板起效更快、作用更強。研究顯示，替格瑞洛在負荷藥物后30分鐘開始起效，2小時就可達血藥濃度高峰(氯吡格雷需要6小時后才能達到血藥濃度高峰)[14]，且不受基因多態性所致功能缺失的影響[15]。本研究中替格瑞洛和氯吡格雷TIT相同情況下，兩個時間觀察點均顯示替格瑞洛比氯吡格雷心電圖ST段完全回落率更高，CTFC值更低，提示直接PCI術前快速、強效的抗血小板治療能夠改善患者梗死相關血管的血流和心肌水平的再灌注。

本研究結果表明，STEMI患者TIT延長不僅會增加壞死心肌范圍和心功能不全的發生率，在直接PCI術中無復流的發生率也會顯著增加，而早期負荷新型抗血小板藥物替格瑞洛能顯著減少PCI術中無復流的發生。但由于樣本量限制，遠期效果及安全性尚待進一步大規模多中心隨機對照研究及長時間的隨訪進一步證實。