關(guān)于化療性肝損傷你不知道的那些事

文·周克湘（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 消化科）

藥物性肝損傷（DILI）是由治療劑量的藥物本身及其代謝產(chǎn)物直接損傷肝細(xì)胞或由藥物誘發(fā)過敏反應(yīng)所引起的肝臟損傷，其中90%以上為急性DILI，多發(fā)生在藥物應(yīng)用后5～90天。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，DILI已經(jīng)上升為全球肝病死亡原因的第五位。在我國(guó),DILI占住院肝病患者的1%～5%，占急性肝炎患者的10%，暴發(fā)性肝炎患者的12.2%。隨著全球腫瘤發(fā)病率的不斷上升，腫瘤相關(guān)性藥物的臨床應(yīng)用日益廣泛，其直接和間接引起肝損傷的危害引起了國(guó)內(nèi)外腫瘤學(xué)界的高度關(guān)注。腫瘤治療相關(guān)性藥物包括細(xì)胞毒藥物、激素類藥物、分子靶向藥物、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑以及中草藥等，一項(xiàng)回顧分析1994～2011年我國(guó)DILI發(fā)病的文獻(xiàn)綜述表明，最常引起DILI的藥物以抗結(jié)核藥、中草藥、抗生素、非甾體類抗炎藥、抗腫瘤藥物、抗精神病藥為主，其中抗腫瘤藥物居第五位，所占比例為4.7%。發(fā)現(xiàn)因 DILI 引起的急性肝衰竭中，抗腫瘤藥物位居第 2 ，占11.9%，成為腫瘤治療過程中不可忽視的問題。

一、化療性相關(guān)肝損傷高危人群

與健康人群相比，合并基礎(chǔ)疾病的患者使用抗腫瘤藥物更易發(fā)生DILI，且發(fā)生暴發(fā)性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)較高，但腫瘤患者不接受抗腫瘤治療顯然不切實(shí)際，共識(shí)建議此類患者使用抗腫瘤藥物應(yīng)適當(dāng)減量，化療時(shí)盡量避免兩種以上CYP450抑制劑合并使用。以下六類人群應(yīng)用抗腫瘤藥物時(shí)應(yīng)高度警惕DILI的發(fā)生：

1、老人、幼兒和女性，既往有藥物不良反應(yīng)和肝功能損害者。

2、存在肝臟基礎(chǔ)疾病者：病毒性肝炎、化學(xué)性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病、血吸蟲性肝病、肝硬化、肝纖維化、原發(fā)性或繼發(fā)性肝腫瘤等。

3、合并其他疾病：尚未控制的活動(dòng)性感染如結(jié)核病和艾滋病等、腎臟病、風(fēng)濕病、糖尿病、器官移植、脂代謝紊亂、長(zhǎng)期大量飲酒、肥胖、營(yíng)養(yǎng)不良以及妊娠期婦女等。

4、合用其他肝毒性藥物：抗結(jié)核藥物、抗生素、非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、降血糖藥、降血脂藥、腫瘤內(nèi)分泌治療藥物、中草藥等。

5、合并其他治療：肝臟放射治療、肝動(dòng)脈栓塞介入治療。

6、合用免疫抑制劑：

（1）糖皮質(zhì)激素類：強(qiáng)的松、地塞米松等。

（2）微生物代謝產(chǎn)物：環(huán)孢菌素和雷帕霉素等。

（3）多克隆和單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體等。

二、關(guān)于化療性肝損傷的持續(xù)時(shí)間

化療性肝損傷到底會(huì)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間呢？多個(gè)研究表明：化療性肝損傷會(huì)持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，肝竇損傷、結(jié)節(jié)再生性增生在停止化療后約9個(gè)月才會(huì)消退，而脂肪變性和脂肪性肝炎則會(huì)持續(xù)存在。

三、化療性肝損傷的治療

目前臨床上對(duì)于藥物性肝損傷的藥物包括：解毒劑（還原型谷胱甘肽）、抗炎保肝藥物（甘草酸制劑）、膜保護(hù)劑（多烯磷脂酰膽堿）、退黃藥物（丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、中藥退黃劑）、降酶藥物（聯(lián)苯雙酯及其衍生物、含五味子、垂盆草中藥制劑）等。在治療方式和治療時(shí)機(jī)上存在一定的爭(zhēng)議，有臨床研究表明治療急性藥物性肝損傷的臨床試驗(yàn)：比較異甘草酸鎂與硫普羅寧在治療抗腫瘤化療藥物導(dǎo)致的 DILI的療效，結(jié)果顯示：異甘草酸鎂在綜合療效和生化指標(biāo)復(fù)常率方面均優(yōu)于硫普羅寧，停化療藥 2 周內(nèi)綜合有效率達(dá) 90% 以上，ALT、AST的復(fù)常率達(dá) 70% 以上。

四、化療性肝損傷能預(yù)防嗎？如何預(yù)防？

仔細(xì)詢問基礎(chǔ)肝病和藥物過敏史，選擇性避免肝病毒性化療藥物，盡量避免合并使用其他CYP450抑制劑，減少同時(shí)使用的藥物的種類。在抗腫瘤過程中，肝功能不全者慎用或減量使用抗腫瘤藥物，尤其有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，化療前后密切隨訪，化療期間定期復(fù)查肝功能，包括AKP、γ-GGT等酶測(cè)定，需與轉(zhuǎn)移性肝癌或肝浸潤(rùn)以及病毒性肝炎等鑒別，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能異常或黃疸，立即停用有關(guān)藥物。短期內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高多屬于一過性，停藥后迅速恢復(fù)。如能給予護(hù)肝藥物，大多仍可繼續(xù)接受治療。