糖皮質激素對結核性腦膜炎患者的臨床療效及腦脊液指標的影響

孔波 楊嬋

【摘要】 目的：探討糖皮質激素對結核性腦膜炎患者的臨床療效及腦脊液指標的影響。方法：采取回顧性研究的方法，收集2013年1月-2018年12月醫院收治的結核性腦膜炎患者67例，根據不同治療方案分為兩組，無糖皮質激素組31例給予2HREZ/4HR方案治療，總療程為6～12個月;糖皮質激素組在2HREZ/4HR方案治療的基礎上加用糖皮質激素治療（療程3個月），總療程為6～12個月。比較兩組患者的治療效果、臨床癥狀改善情況、不良反應及腦脊液指標。結果：治療3個月后，糖皮質激素組總有效率為91.67%，無糖皮質激素組總有效率為70.97%，糖皮質激素組明顯高于無糖皮質激素組，差異有統計學意義（P<0.05）;糖皮質激素組頭暈、頭痛、發熱比例明顯低于無糖皮質激素組（P<0.05）;糖皮質激素組蛋白質、白細胞計數明顯低于無糖皮質激素組，葡萄糖、氯化鈉明顯高于無糖皮質激素組（P<0.05）;兩組患者腹瀉、關節疼痛、肝功能異常及消化道出血發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：在常規抗結核治療的基礎上加用糖皮質激素，明顯提高了結核性腦膜炎的治療效果，改善了臨床癥狀體征，減輕了腦脊液細胞學損傷和炎癥反應，且未增加不良反應。

【關鍵詞】 結核性腦膜炎 糖皮質激素 2HREZ/4HR方案 臨床療效 腦脊液細胞學

[Abstract] Objective： To investigate the effect of glucocorticoid on clinical effect and cerebrospinal fluid index in the treatment of tuberculous meningitis. Method： A retrospective study was conducted， 67 patients with tuberculous meningitis admitted to the hospital from January 2013 to December 2018 were collected， the patients were divided into two groups according to the different treatments. Non-glucocorticoid group （n=31） was treated with 2HREZ/4HR regimen， the total course of treatment was 6 to 12 months. Glucocorticoid group was treated with glucocorticoid based on the treatment of 2HREZ/4HR regimen （3 months of treatment）， the total course of treatment was 6 to 12 months. The therapeutic effect， clinical symptoms， adverse reactions and cerebrospinal fluid index were compared between the two groups. Result： After 3 months of treatment， the total effective rate of glucocorticoid group was 91.67%， non-glucocorticoid group was 70.97%， the total effective rate of glucocorticoid group was significantly higher than that of non-glucocorticoid group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The proportion of dizziness， headache and fever of glucocorticoid group were significantly lower than those of non-glucocorticoid group （P<0.05）. The protein， white blood cell count of glucocorticoid group were significantly lower than those of non-glucocorticoid group， and glucose and sodium chloride were significantly higher than those of non-glucocorticoid group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of diarrhea， arthralgia， liver dysfunction and gastrointestinal bleeding between the two groups （P>0.05）. Conclusion： On the basis of routine anti tuberculosis therapy combined with glucocorticoid significantly improves the tuberculous meningitis treatment effect， improve clinical symptoms， reduce the cerebrospinal fluid cytology injury and inflammation， and there is no increase in adverse reactions.

[Key words] Tuberculous meningitis Glucocorticoid 2HREZ/4HR regimen Clinical effect Cerebrospinal fluid cytology

First-authors address： Shayang Hospital， Peoples Hospital of Wuhan University， Shayang 448200， China

結核性腦膜炎為臨床中極為嚴重的一種肺外結核疾病，占所有結核患者的10%左右，雖然給予積極治療，但死亡率依然較高。結核性腦膜炎患者除了盜汗、納差、乏力、發熱等一般癥狀外，還會有脊髓損傷、顱神經障礙、腦實質損害、顱內壓升高及腦膜刺激征等表現。目前，臨床對于結核性腦膜炎的治療主要是以抗結核治療及對癥治療為主，其治療周期長，部分患者還容易出現耐藥性，使得預后受到影響[1]。糖皮質激素具有顯著的抑制炎性因子合成、抗病毒、免疫抑制等作用，在臨床中的應用極為廣泛[2]。臨床研究顯示，糖皮質激素可以促進結核性腦膜炎患者顱內壓降低和腦水腫消退，有利于改善患者預后[3-4]。本研究通過回顧筆者所在醫院近年結核性腦膜炎患者病例資料，對部分應用糖皮質激素治療的結核性腦膜炎患者的臨床效果及腦脊液指標進行了分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采取回顧性分析的方法，收集2013年1月-2018年12月醫院收治的結核性腦膜炎患者67例作為研究對象，對患者的臨床資料進行回顧性分析。入選標準：（1）《神經病學》（第8版）中的診斷標準[5];（2）年齡18～80歲;（3）惡性腫瘤細胞檢查陰性;（4）腦脊液或者血清寄生蟲、霉菌、細菌檢查陰性;（5）均經頭顱CT等影像學檢查證實大腦外側裂或者腦內基底池存在滲出性病變，部分患者可見腦梗死、腦積水或者腦結核瘤等病理變化;（6）入院后所有患者均行皮膚結核菌素實驗并均呈陽性，腦脊液病原學及常規檢查均符合結核性病理變化。排除標準：（1）伴有系統性紅斑狼瘡或者類風濕性關節炎、惡性腫瘤者;（2）嚴重心肝腎等功能器官障礙者;（3）造血系統功能障礙者：（4）對本研究用藥過敏者;（5）入組前接受過糖皮質激素治療者;（6）存在糖皮質激素禁忌證者。其中男35例，女32例;平均年齡（40.79±10.81）歲;平均體質指數（24.55±4.96）kg/m2;頭顱CT檢查：腦積水17例，腦梗死7例，低密度病灶20例。根據不同治療方式分為無糖皮質激素組（n=31）和糖皮質激素組（n=36）。兩組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均給予詳細檢查，詳細記錄患者的臨床癥狀體征、頭顱CT、頭顱MRI、腦脊液病原學檢查結果，并給予降低顱內壓等對癥治療。

無糖皮質激素組患者給予2HREZ/4HR方案治療，具體如下：強化期治療：異煙肼（H）[安徽華辰制藥有限公司，國藥準字H34020110，規格：0.1 g/片]6～8片/d、利福平（R）[鄭州環科藥業有限公司，國藥準字H41020866，規格：0.15 g/粒]

3粒/d、乙胺丁醇（E）[長春迪瑞制藥有限公司，國藥準字H22022127，規格：0.25 g/片]3片/d、吡嗪酰胺（Z）[成都錦華藥業有限責任公司，國藥準字H51020876，規格：0.5 g/片]

3片/d，治療2個月;鞏固期治療：給予異煙肼6～8片/d、利福平3粒/d二聯用藥，治療4個月。根據患者治療及恢復情況確定療程，總療程為6～12個月。

糖皮質激素組在2HREZ/4HR方案治療的基礎上加用糖皮質激素治療，采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20030727，規格：40 mg）靜脈滴注，500 mg/d，連續用藥7 d進行沖擊治療，然后逐漸減少用藥劑量至維持劑量，治療3個月;總療程為6～12個月。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 腦脊液檢查 分別于治療前及治療3個月后通過腰椎穿刺術抽取患者新鮮腦脊液5 ml，以3 500 r/min離心10 min，分離樣本并抽取上清液，放置于-80 ℃冰箱中保存待檢。通過葡萄糖測定實驗法測定葡萄糖水平，通過血氯測定實驗法測定氯化鈉水平，通過潘氏實驗法測定蛋白質水平，通過流式細胞術測定白細胞水平。所需試劑盒均購自上海森雄科技實業有限公司，嚴格按照試劑盒說明進行試驗操作。

1.3.2 療效 治療3個月后，參照《現代醫學診療常規》中的療效標準對兩組患者的治療效果進行評價，分為治愈、好轉和無效，治愈：治療后患者的頭痛、發熱、意識障礙等癥狀體征均全部消失，無后遺癥或并發癥發生，連續2次腦脊液檢查結果均正常;好轉：治療后患者的頭痛、發熱、意識障礙等癥狀體征明顯改善或者消失，無后遺癥或并發癥發生，腦脊液檢查結果有明顯改善;無效：治療后患者的癥狀體征無改善或者加重，腦脊液無明顯改善[6];總有效率=治愈率+好轉率。

1.3.3 不良反應情況 治療3個月后，比較兩組不良反應，包括腹瀉、關節疼痛、肝功能異常及消化道出血等。

1.4 統計學處理

本研究數據采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析和處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療3個月后，糖皮質激素組總有效率為91.67%，無糖皮質激素組總有效率為70.97%，糖皮質激素組明顯高于無糖皮質激素組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組患者臨床癥狀體征改善效果比較

治療3個月后，兩組患者臨床癥狀均明顯改善（P<0.05），糖皮質激素組頭暈、頭痛、發熱比例明顯低于無糖皮質激素組（P<0.05），兩組患者惡心嘔吐、抽搐、肢體麻木、意識障礙、顱神經損害比例比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.3 兩組患者治療前后腦脊液指標比較

治療3個月后，兩組患者腦脊液指標均明顯改善（P<0.05），且蛋白質、白細胞計數明顯低于無糖皮質激素組，葡萄糖、氯化鈉明顯高于無糖皮質激素組（P<0.05），見表4。

2.4 不良反應

治療3個月內兩組患者腹瀉、關節疼痛、肝功能異常及消化道出血發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表5。

3 討論

近年來，由于結核病發病率不斷升高以及結核細菌的耐藥性增強，使得結核性腦膜炎的發病率呈現明顯升高的趨勢。臨床中，結核性腦膜炎的治療原則為及早治療、一線抗結核藥物聯合應用及足療程用藥，不過結核性腦膜炎發病隱匿，癥狀不典型，早期不易診斷，易被誤診為病毒性腦炎或者化膿性腦炎等相關疾病，導致治療延遲[7]。

抗結核治療是治療結核性腦膜炎的中心環節，其中2HRZE/4HR方案為WHO所推薦的一種治療方案，分為強化期與鞏固期治療，總療程可根據患者治療情況進行調整。其中吡嗪酰胺、異煙肼可以自由通過患者的血腦屏障，而乙胺丁醇、利福平僅可部分通過血腦屏障，這可能對臨床療效造成了一定影響[8]。近年來，糖皮質激素在結核性腦膜炎及結核性漿膜炎等結核病治療中得到了較多應用，改善了患者預后，死亡率降低[9]。本研究結果顯示，治療3個月后，糖皮質激素組總有效率為91.67%，無糖皮質激素組總有效率為70.97%，糖皮質激素組明顯高于無糖皮質激素組，而且糖皮質激素組頭暈、頭痛、發熱比例明顯低于無糖皮質激素組，表明在2HREZ/4HR方案治療的基礎上加用糖皮質激素明顯提高了結核性腦膜炎患者的治療效果，促進了患者臨床癥狀緩解。馬秀珍[4]的研究中亦指出，在常規抗結核治療的基礎上聯合糖皮質激素沖擊治療，顯著提高了結核性腦膜炎患者的臨床療效，且縮短了發熱時間，與本研究結果相近。文獻[10]報道，糖皮質激素能夠顯著促進結核性腦膜炎患者炎性物質滲出的吸收，降低顱內壓及減輕腦水腫。研究結果提示糖皮質激素在結核性腦膜炎的治療中可取得滿意療效。

腦脊液是反應結核性腦膜炎患者顱內病變情況的主要物質，通過進行腦脊液細胞學檢測對結核性腦膜炎療效評價、病情監測及早期診斷具有重要價值[11]。結核性腦膜炎發病后受到結核桿菌等的影響，不僅白細胞水平升高，而且葡萄糖分解酶含量亦明顯增加，使得腦脊液中葡萄糖水平降低[12]。結核性腦膜炎發病后會損傷及患者的血腦屏障，進而導致通透性增加，大分子蛋白質會進入至腦脊液中，使得腦脊液中蛋白質含量增加，滲透性改變之后氯化鈉含量減少，因而結核性腦膜炎患者腦脊液蛋白質及氯化鈉含量與血腦屏障的損傷程度密切相關[13]。本研究結果顯示，糖皮質激素組蛋白質明顯低于無糖皮質激素組，而葡萄糖、氯化鈉明顯高于無糖皮質激素組，表明糖皮質激素促進了結核性腦膜炎患者腦脊液指標改善，減輕了血腦屏障損傷。同時，加用糖皮質激素之后并未增加不良反應的發生，表明安全性尚可。不過在應用糖皮質激素時要注意患者有無用藥禁忌證，如消化性潰瘍或者嚴重高血壓、糖尿病等，注意掌握用藥劑量，對存在嚴重神經系統損害或者嚴重意識障礙者可給予沖擊療法，并注意減量時機，避免患者病情出現反復或者加重。

綜上所述，在常規抗結核治療的基礎上加用糖皮質激素明顯提高了結核性腦膜炎的治療效果，改善了臨床癥狀體征，減輕了腦脊液細胞學損傷和炎癥反應，且未增加不良反應。

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（收稿日期：2019-05-24） （本文編輯：郎序瑩）