初診為抑郁癥的老年隱球菌性腦膜炎6例報告

陳鷺玲 寧金環 彭鋒 莊曉榮 陳星宇 鄭維紅 劉肇績

【摘要】 目的：探討老年隱球菌性腦膜炎發病特點和誤診原因。方法：分析6例初診為抑郁癥的老年隱球菌性腦膜炎患者的臨床表現、腦脊液特點、治療和預后表現，以明確發病特點和誤診原因。結果：6例病例初期均表現為頭暈、失眠、食納減少;后期出現顱內感染相對特異癥狀：認知障礙5例、頭痛3例、肢體無力3例、發熱2例。腦脊液隱球菌培養陽性明確診斷，抗真菌治療有效。6例均好轉，但是2例患者遺留明顯后遺癥：1例患者遺留明顯的認知障礙和雙下肢活動受限，1例雙眼失明，2例確診時間為2、4周。結論：老年患者患病后臨床癥狀常不典型，當一種疾病不能解釋所有癥狀時，需開拓思路，積極完善相關檢查，必要時請相關科室協助診治，盡量減少誤診。

【關鍵詞】 隱球菌性腦膜炎 抑郁癥 老年患者

[Abstract] Objective： To explore the clinical characteristics of cryptococcal meningitis and causes of misdiagnosis. Method： To define the clinical manifestations， cerebrospinal fluid characteristics， treatment and prognosis of 6 elderly patients with cryptococcal meningitis misdiagnosed as depressive disorder， in order to clarify the characteristics of the disease and the causes of misdiagnosis. Result： The 6 cases showed dizziness，insomnia and food unsatisfied in the early stage. They were treated with antidepressant treatments. In the develepmemt of disease， there were relatively specific symptoms of intracranial infection： cognitive disturbances was observed in 5 cases， headache in 3 cases， limb weakness in 3 cases， fever in 2 cases. Cerebrospinal fluid positive cryptococcal cultures and antifungal treatment were effective confirmed cryptococcal meningitis. 6 cases were all improved， but 2 patients had significant sequelae left： 1 patient had significant cognitive impairment and limited lower extremity activity， 1 case was blind， and above 2 cases were diagnosed for 2 or 4 weeks. Conclusion： The clinical symptoms are often atypical in elderly patients. When a disease can not explain all of the symptoms， it is necessary to develop ideas， actively improve the relevant examinations， and if necessary， ask the relevant departments to assist in the diagnosis and treatment， and minimize misdiagnosis.

隱球菌性腦膜炎是中樞神經系統常見的一種感染，起病隱襲，臨床表現復雜且無明顯特異性，誤診率高，特別是老年患者，更容易被誤診。現將2010年6月-2016年6月廈門大學附屬中山醫院神經內科和老年科收治的6例老年新型隱球菌性腦膜炎患者初診為抑郁癥的患者進行回顧性分析，以期提高對該病的認識。

1 病例介紹

1.1 一般資料

回顧性分析筆者所在醫院收治的6例誤診為抑郁癥的老年隱球菌性腦膜炎患者資料。隱球菌性腦膜炎診斷標準：有腦膜炎的臨床表現，腦脊液沫子墨汁涂片染色陽性和/或隱球菌乳膠集試驗（隱球菌抗原試驗）陽性和腦脊液培養見新型隱球菌生長。男4例，女2例，發病年齡58～74歲，平均（65.8±9.6）歲，起病后到診斷隱球菌性腦膜炎的病程為1～12個月，平均（6.17±4.12）個月。編號為3號隱球菌性腦膜炎患者合并2型糖尿病、原發性血小板減少性紫癜，有激素治療史;其余患者無基礎疾病。否認喂養鴿子史等。

1.2 臨床表現

6例患者初期表現為：頭暈、失眠、乏力、注意力不集中、悲觀想法、食納減少。3例首診神經內科，2例首診心理科或精神科，1例首診老年科。5例患者因藥物副作用和藥物治療效果不理想調整抗抑郁藥物治療。只有1例患者1周內早期出現發熱、肢體無力，其他患者都是發病1個月后出現顱內感染相對特異癥狀：認知障礙5例、頭痛3例、肢體無力3例、發熱2例。

1.3 輔助檢查

6例病例的血常規、血生化、甲狀腺功能、dsDNA抗體譜、ENA抗體譜和腫瘤標志物檢查結果正常。所有患者入院后均完善頭顱磁共振（MRI）平掃和增強檢查，3例正常;3例有腦積水表現，2例3個月前頭顱MRI未見異常，1例提示左側小腦橋臂囊性病灶。腦脊液結果均提示炎癥反應，兩例患者反復送檢后才檢出真菌感染。腦脊液具體檢查結果見表1。

1.4 治療及轉歸

藥物治療：所有患者確診后均給予兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶治療。成人兩性霉素B從1 mg/d根據患者反應情況增至常規劑量25 mg/d;5-氟胞嘧啶的劑量為0.2 g，4次/d;病程中常規補鉀治療。其中1例患者兩性霉素過敏，改用氟康唑0.6 g和5-氟胞嘧啶治療。2例常規脫水藥脫水顱內壓效果不理想，行Ommaya囊腦室外引流。

轉歸：6例均好轉，但是2例患者遺留明顯后遺癥：1例患者遺留明顯的認知障礙和雙下肢活動受限，1例雙眼失明。

2 討論

隨著廣譜抗生素、免疫抑制劑和糖皮質激素應用，HIV患者增多，近年來隱球菌性腦膜炎發病率進行性增加。因隱球菌性腦膜炎癥狀多變，個體差異明顯，臨床診斷相對困難。而老年人常有腦萎縮，痛覺閾值升高，顱高壓和腦膜刺激征不典型，更容易誤診。

根據老年患者，出現認知障礙和頭痛等癥狀，結合腦脊液細胞數升高、糖降低、顱壓異常、腦脊液真菌培養等檢查結果診斷隱球菌性腦膜炎明確。但是本組患者病初癥狀不典型，后期大多以反應遲鈍、肢體乏力為主，與“與無基礎疾病的隱球菌腦膜炎患者與伴隨HIV感染、有應用免疫抑制劑相比，更容易出現認知和精神障礙，發熱、頭痛等癥狀較少”基本符合[1-2]。結合老年患者本身腦萎縮，若無明確的神經系統定位體征，頭顱MRI早期改變不明顯，早期與抑郁癥鑒別困難。畢竟抑郁癥也是老年患者常見疾病;兩種疾病的好發年齡相同，初發臨床表現相似，容易出現誤診。但是隱球菌性腦膜炎常有顱高壓和腦膜刺激征等特異癥狀。本組患者病情進展到一定程度出現了認知功能障礙、視力下降等癥狀，但是患者始終神志清醒且無驚厥發作，臨床醫師忽視了中樞神經系統感染可能。即使考慮了中樞神經系統感染，確診隱球菌性腦膜炎仍有一定難度;兩例患者反復腰穿檢查才確診，其中一例抗結核治療后臨床癥狀惡化，完善血清隱球菌抗原檢查陽性，給予抗真菌治療后癥狀穩定，第5次復查腦脊液培養提示陽性。因此造成誤診或漏診的原因可能是：（1）起病隱匿，進展慢，老年人痛覺閾值高，腦萎縮后顱高壓和腦膜刺激征不典型，未引起病人和醫生的重視。（2）臨床醫生缺乏對隱球菌性腦膜炎的早期鑒別能力，并且臨床醫師常有慣性思維，容易延續既往的診療思路。（3）醫患關系惡化，腰穿為有創性操作，患者及患者家屬對腰穿的認識不足，不配合腰穿檢查。（4）本病診斷主要依靠腦脊液病原學診斷，但是首次墨汁染色涂片隱球菌陽性檢出率偏低（54%～74%）[3-4]，單純一次檢測并不能排除隱球菌性腦膜炎;如果臨床治療不佳，需反復腦脊液檢查，且腰穿送檢腦脊液量大于1.5 ml，有助于提高檢出陽性率;血清隱球菌抗原檢測也有助于隱球菌性腦膜炎診斷。膠乳凝集反應在隱腦患者的診斷實用性非常高，且有90%～95%敏感性[4-6]。

顱高壓是隱球菌性腦膜炎的相對特異表現。早期顱高壓與預后無相關性，但是顱高壓持續時間大于7 d死亡率明顯升高[5]。目前顱高壓的發病機制考慮：隱球菌通過誘導內皮細胞基質降解和細胞自身微管結構及緊密連接處發生變化、內吞作用和木馬機制等穿過血腦屏障;并沿VR間隙繁殖、蓄積并向腦深部侵人，產生強烈炎癥反應，并且酸性黏多糖物質抑制白細胞的遷移以及發展至慢性肉芽腫，周圍明顯水腫，形成交通性腦積水、腦脊液吸收受限，最終導致顱高壓[7-8]。但是本研究老年組患者只有2例出現顱高壓，2例低顱壓，并且1例低顱壓患者后期反復出現腦疝，給予Ommaya囊腦室外引流后仍留下明顯后遺癥。目前考慮考慮的原因：慢性感染后隱球菌大量繁殖，使腦脊液變的黏稠，腦脊液循環受阻;腦脊液的蛋白異常升高阻塞蛛網膜顆粒或腦脊液的生成減少和吸收過度而引起;腦水腫使丘腦功能障礙引起脈絡叢血管痙攣，導致腦脊液分泌障礙;慢性小腦扁桃體疝堵塞枕骨大孔或椎管梗阻所致腰穿時腦脊液壓力降低。因此，老年早期顱高壓表現不明顯，未表現出頭痛等癥狀，延誤了診治;但是即使完善腰穿檢查提示低顱壓，也不能排除腦疝可能，動態監測意識和生命征變化。

隱球菌性腦膜炎一經確診應立即抗真菌治療。臨床試驗明確靜滴兩性霉素和氟胞嘧啶與單用兩性霉素相比，更有效清除真菌和減少真菌的復發[9]。所有患者確診后均給予兩性霉素B聯合5-氟胞嘧啶。4例臨床恢復效果好，誤診時間長的2例患者，雖然沒有死亡，但預后較差;與已有資料基本符合，證實無免疫抑制的隱球菌性腦膜炎患者死亡率可高達56%，常伴隨嚴重的并發癥[10-11]，考慮原因為正常機體產生嚴重的炎癥反應和延誤治療和診斷。

目前已有研究提示抑郁和淋巴細胞增殖減少、自然殺傷細胞毒性低密切相關[12-13]，且老年患者抵抗力差，是否繼發機會性感染尚不能完全排除;但是本組患者病情進展到明確神經系統定位癥狀和體征不能單用抑郁癥解釋的時候，需對此類患者應盡早進行腦脊液檢查，對鑒別診斷和改善預后有重要意義。

綜上，老年患者患病后臨床癥狀常不典型，當一種疾病不能解釋所有癥狀時，需開拓思路，積極完善相關檢查，必要時請相關科室進一步診治，盡量減少誤診。

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（收稿日期：2019-06-21） （本文編輯：張亮亮）