血栓閉塞性脈管炎病因及發病機制研究進展

黃如冰 羅群強

【摘要】 血栓閉塞性脈管炎（TAO）在上下肢中小型動脈中比較常見，指的是非動脈粥樣硬化、炎癥性、節段性血管炎。本病發生病因及發病機制十分復雜，至今未能有統一的定論，在一定程度上導致其治療方法受到限制。結合國內外有關研究發現，本病發病原因及機制可能和吸煙、感染、免疫炎癥介質、遺傳、同型半胱氨酸等有關，但隨著臨床研究不斷深入，也有報道指出本病可能與血管內皮細胞損傷、NOD樣受體（NLR）P3炎性小體有關。總的來說，TAO的病因及發病機制極為復雜，本文就從其常見的病因與新近研究進行了綜述，希望對相關工作有所借鑒。

【關鍵詞】 血栓閉塞性脈管炎 病因 發病機制 血管內皮細胞損傷 NOD樣受體P3炎性小體

[Abstract] Thromboangiitis obliterans （TAO） is more common in small and medium arteries of upper and lower extremities， and refers to non-atherosclerotic， inflammatory， segmental vasculitis. The etiology and pathogenesis of this disease is very complicated， and so far there has not been a unified conclusion， which has led to restrictions on its treatment methods to some extent. Combined with research at home and abroad， the pathogenesis and mechanism of this disease may be related to smoking， infection， immune inflammatory mediators， heredity， homocysteine， etc. However， with the deepening of clinical research， it is also reported that this disease may be related to vascular endothelium. Cellular damage， NOD-like receptor （NLR） P3 inflammatory bodies are involved. In general， the etiology and pathogenesis of TAO is extremely complicated. This article reviews its common etiology and recent research， and hopes to learn from related work.

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）作為一種血管炎性疾病，在四肢好發，特點主要有反復性、節段性、進行性。結合有關文獻報道中看出，本病在中年男性且吸煙者中發病率較高[1]，但其具體的發病原因與機制并不明確。盡管對其病因與機制無法明確，但綜合各家之言，發現誘發本病的因素較多，常見的有吸煙、感染、免疫炎癥介質、遺傳、同型半胱氨酸等[2]。隨著對血管內皮細胞靶點、NOD樣受體（NLR）P3炎性小體等認識增多，提出內皮功能障礙可反映出受內皮依賴性的血管舒張功能受到了損傷，致病因子誘導炎性因子釋放，造成細胞信號通路、免疫細胞及內皮細胞黏附，最終誘發血管內血栓與血管炎形成[3]。由此看出，TAO的發病病因與機制十分復雜，按照其病理特征又可分為急性、慢性、亞急性三種，相比其他血管炎有自身的不同熱點，受到影響血管的正常結構在三種病理分期中都可保持完整。伴隨著科學技術的發展，醫療儀器與設備的提升，臨床工作者對本病的認識有了進一步提高。本文就TAO的發病病因及發病機制情況進行了綜述，總結如下。

1 感染對TAO的發病機制

在過去有報道中顯示牙周病也容易誘發本病，因為口腔內部細菌生長、繁殖所需環境特殊，若經血小板吞噬后帶入終末血管，就容易出現血小板聚集堵塞，從而誘發本病。有學者通過聚合酶鏈反應測定TAO伴牙周感染細菌內的DNA及其病變動脈周圍細菌DNA情況，顯示93%病變動脈細菌與牙周細菌一致，可見牙周病可能和TAO發生有關[4]。此外，也有學者提出立克次氏體病也和本病有關，國外有報道對TAO患者與健康體檢者進行了比較，用間接微熒光免疫法測定血清中立克次體抗體情況，TAO患者28例中檢出陽性26例，而健康體檢者均為陰性，可見TAO患者有著明顯的立克次氏體病變[5]。當血管內皮細胞被立克次氏體感染后，血管中血流速度緩慢，導致立克次體有充足時間附著在細胞膜，這可能就是TAO表現出中小動脈病變的原因。

2 吸煙對TAO的發病機制

結合本病好發人群來看，以中年男性為主，且調查報道發現在其中吸煙的占了很大部分，和同年齡未吸煙男性比較，二者發病率差異明顯，可見吸煙當屬TAO發生的一個危險因素，在TAO發生與發展中作用巨大[6]。從文獻報道中看出，大部分TAO患者有吸煙史，而吸煙容易導致血管痙攣或血液高凝，因為吸煙時煙霧產生的化學物質多樣，尼古丁是其最為活性的部分，會誘發血管內皮功能障礙與炎性反應。此外，從有關研究中發現，吸煙會誘發白細胞介素（IL）-33介導的免疫應答，進而損傷血管內皮，最終出現血腦屏障缺血與血栓形成[7]。國外有報道對Buergers疾病患者進行了調查，表明停止吸煙者截肢風險大大降低。

3 免疫炎癥介質對TAO的發病機制

免疫炎癥介質也可能參與TAO的發生與發展，主要有這樣幾種：（1）CD4+CD25+T細胞：該T細胞也叫作調節性T細胞，作用在于抑制免疫應答，可通過直接接觸、抑制抗原提呈細胞、分泌抑制性細胞因子等方式產生作用[8]。通過研究證實調節性T細胞有免疫降低與增強雙重作用，比如國內血河對TAO外周血進行調查，發現調節性T細胞的水平有顯著升高，但動脈硬化閉塞癥患者體內則明顯比健康體檢者更低，為此推算出調節性T細胞可能和TAO發生有關[2，9]。（2）輔助T細胞亞群17（Th17）：Th17和調節性T細胞之間可互相轉化，從而形成一個免疫網絡，不僅可分泌IL-17，還可分泌IL-21與IL-22等[10]，可輔助其他細胞完成免疫分化與應答。結合多項調查發現，TH17和IL-17的促炎性作用可能參與TAO的發生與發展，從TAO外周血中發現Th17表達率與活性顯著增強，而且IL-17含量也明顯增高[11]。（3）CD34+：CD34+主要在幼稚造血干細胞與祖細胞質膜中較多，國外學者通過對CD34+研究發現，其對TAO治療有不錯的效果，可盡早地改善下肢的缺血癥狀[12]，但這在國內還缺乏大樣本實踐，為此無法深入探索其具體的臨床價值。但是，有報道指出若人體缺乏CD34+，則可能導致TAO發生[13]。

4 遺傳對TAO的發病機制

新近的研究報道中認為人體的遺傳基因可能參與TAO的發病與進展，比如髓樣分化因子88（MyD88），其作為先天免疫重要部分，對機體免疫功能的成長意義重大，但有研究發現TAO患者中MyD88基因單核苷酸多態性位點上的GG基因頻率要比健康組更低[14]，說明TAO患者可能存在MyD88基因缺乏現象[15]。但是，遺傳基因參與TAO的發病有著多樣性，可能和環境等有關，為此是否有必定關聯還需要進一步探究。

5 同型半胱氨酸對TAO的發病機制

同型半胱氨酸水平較高也可能與TAO發病有關，有報道指出和健康體檢人比較，TAO、外周動脈粥樣硬化等患者血清中同型半胱氨酸水平更高，當血清中同型半胱氨酸含量一直處于較高水平，則冠脈與外周血管病變概率明顯升高[16]。研究證實同型半胱氨酸對一氧化氮舒張血管的作用有限制效果，進而誘發血管內皮的損傷[17]。為此，若能盡量促進血漿同型半胱氨酸水平降低，對于緩解TAO癥狀也有一定的價值。

6 NIRP3炎性小體對TAO的發病機制

NIRP3炎性小體屬于大分子質量的多蛋白復合體，包括受體蛋白、效應分子前半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶及凋亡相關斑點樣蛋白等，該炎性小體能識別多種病原體與危險分子，是臨床研究相對深入的炎性小體之一[18-20]。盡管TAO病因并不明確，但約有95%TAO患者在活動期有香煙接觸史或吸煙史，若能遠離或終止吸煙則可得到明顯緩解。吸煙會造成肺組織CXCL9～11、MMP2/9/12等含量升高，同時也可促進NLRP3炎性小體表達，使得IL-1β表達增強，使得趨化因子表達升高，隨之會出現MMP2與MMP9表達增強，導致炎性反應進一步加重[21]。此外，TAO下肢組織缺血與缺氧后，內皮功能障礙，某些血管活性物質與細胞因子會促進內皮素-1（ET-1）基因表達，并增強其合成與釋放，但不會刺激NO釋放，卻能加重組織的缺血與缺氧[22]。通過研究發現血管緊張素Ⅱ對人體臍靜脈血管內皮細胞活性氧釋放有促進作用，使得NLRP3炎性小體被激活，誘導血管炎性反應。

7 內皮細胞損傷對TAO的發病機制

正常情況下，電鏡下可見內皮細胞為條索狀，排列整齊，順著血管長軸走行，無附著物，細胞間隙小。但是，從TAO動物模型中發現，壞疽癥狀時，內皮細胞損傷嚴重，且電鏡下可見排列為序狀，并大片剝落，形成血栓[23];紅腫癥狀時，則表現出內皮細胞形態改變;潰瘍癥狀時，則有形態明顯噶變與細胞間隙增加。通過研究發現，利用脈沖電刺激后，隨著內皮細胞形態改變，其相應的功能也會改變[24]。內皮細胞損傷在TAO中的發生機制可能在于急性期有血管痙攣表現，局部內皮功能紊亂，而這些又可能和感染、炎癥反應、氧化應激等作用有關，都涉及了內皮損傷[25]。不過，從文獻中看出內皮細胞損傷所致TAO的機制比較復雜，途徑較多，比如NF-kB-iNOS-NO氧化損傷途徑，在研究中發現TAO患者體內氧化應激水平比健康體檢者更高，可能造成血栓與炎癥反應。但是，氧化應激啊所致內皮細胞損傷的機制相對復雜，可表現出氧自由基過氧化反應，導致細胞膜脂質過氧化，以及核酸與蛋白質變性等，出現不可逆損傷。酶活性變化會通過誘導細胞凋亡，刺激內皮細胞合成血小板活化因子，最終出現炎癥反應。

TAO的發病病因與機制比較復雜，涉及多個方面，臨床應不斷研究與探索，綜合各類研究中有價值的東西，進一步總結，并付諸實踐，才能更好地明確其發病病因與機制。

參考文獻

[1]鄒子奇，陳惠君，穆玉龍.抗中性粒細胞胞漿抗體及其與血栓閉塞性脈管炎關系的研究進展[J].國際免疫學雜志，2018，41（6）：706-710.

[2]舒小軍，李正飛，王平，等.血栓閉塞性脈管炎的病因學和發病機制的研究[J].山西醫藥雜志：下半月，2013，42（6）：280-282.

[3]包穎玲，戴建國.血栓閉塞性脈管炎的中醫分期辨證論治[J].山東大學學報：醫學版，2014，52（z1）：198-199.

[4]呂開平，郭發才.血栓閉塞性脈管炎的免疫相關性研究進展[J].血管與腔內血管外科雜志，2018，4（6）：556-560.

[5]施道明，吳昊，沈超，等.血栓閉塞性脈管炎發病機制的研究進展[J].血管與腔內血管外科雜志，2018，4（6）：550-555.

[6]李雅倩，陳周，陳全，等.血栓閉塞性脈管炎發病機制研究新進展[J].廣東醫學，2017，38（20）：3213-3218.

[7]花奇凱，高偉.血栓閉塞性脈管炎的診療現狀與應用前景[J].微創醫學，2016，11（4）：551-553.

[8]薛鵬，陳曉虎.基于血管內皮細胞靶點的血栓閉塞性脈管炎發病機制的研究進展[J].中國循證心血管醫學雜志，2015，18（2）：278-280.

[9]李雅倩，陳周，陳全，等.血栓閉塞性脈管炎發病機制研究新進展[J].廣東醫學，2017，38（20）：3213-3217.

[10]楊清，李大光，陳勃，等.血栓閉塞性脈管炎患者血清ET-1、NO和CRP檢測及臨床意義[J].中國實驗診斷學，2015，11（7）：1109-1110.

[11]郭軼，代遠斌.血栓閉塞性脈管炎患者血管壁的免疫病理學研究[J].重慶醫科大學學報，2009，34（12）：1683-1685.

[12]秦傳子，馬軍.NLRP3炎性小體在血栓閉塞性脈管炎發病機制中的作用研究進展[J].疑難病雜志，2017，16（4）：415-418.

[13]鐘健，邢窕思，熊焰，等.血栓閉塞性脈管炎與調節性T細胞的關系[J].嶺南現代臨床外科，2015，15（1）：53-56.

[14]郭發先.血栓閉塞性脈管炎的防治機制研究進展[J].南昌大學學報：醫學版，2013，53（7）：90-94.

[15]李雅倩，陳周，陳俊宗，等.感染和免疫在血栓閉塞性脈管炎中的作用研究進展[J].南昌大學學報：醫學版，2017，57（5）：85-89.

[16]陳振宏.彩超用于下肢動脈硬化閉塞癥與血栓閉塞性脈管炎診斷中的臨床效果觀察[J].健康必讀，2018，16（10）：93-94.

[17]方青波，慈紅波，雍恒，等.血栓閉塞性脈管炎的治療進展[J].血管與腔內血管外科雜志，2017，3（6）：1083-1085.

[18]祝愛東，高鵬，楊彬.血栓閉塞性脈管炎患者外周血NF-κB表達量與細胞因子、內皮損傷的相關性[J].海南醫學院學報，2018，24（14）：1339-1342.

[19]李雅倩，陳周，陳全，等.血栓閉塞性脈管炎發病機制研究新進展[J].廣東醫學，2017，38（20）：3213-3218.

[20]劉若軒，李阿榮，鄧志軍，等.脈復生對血栓閉塞性脈管炎大鼠血管內皮炎癥的作用[J].廣東藥科大學學報，2018，34（3）：330-334.

[21]哈力木拉提·木爾提扎，田野，羅軍.血栓閉塞性脈管炎患者血清ET-1、NO、CRP的檢測及其臨床意義[J].血管與腔內血管外科雜志，2017，3（6）：1081-1082.

[22]石君紅.彩超用于下肢動脈硬化閉塞癥與血栓閉塞性脈管炎診斷中的臨床效果[J].中國繼續醫學教育，2017，9（15）：82-83.

[23]羅成，郭軼.VCAM-1和E選擇素在血栓閉塞性脈管炎患者血管壁中的表達及其臨床意義[J].國際檢驗醫學雜志，2017，38（10）：1347-1348，1351.

[24]秦傳子，馬軍.NLRP3炎性小體在血栓閉塞性脈管炎發病機制中的作用研究進展[J].疑難病雜志，2017，16（4）：415-418.

[25]黃任平，陳剛，劉冰，等.序貫法內膜剝脫術結合腰交感神經節切除治療下肢血栓閉塞性脈管炎的療效研究[J/OL].中國血管外科雜志：電子版，2017，9（2）：91-94.

（收稿日期：2019-07-08） （本文編輯：張亮亮）