咽喉反流、炎癥因子與慢性阻塞性肺疾病 急性加重的相關性研究

錢俊峰，金元虹，王洪源

（麗水市人民醫院 呼吸內科，浙江 麗水 323000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）是常見的一種呼吸系統疾病，其發病率呈不斷上升趨勢[1-2]。COPD不僅存在肺組織炎癥反應，同時還存在全身炎癥反應，認為其發病中有多項炎癥因子和炎癥細胞參與[3-4]。咽喉反流（laryngopharyngeal reflux,LPR）是由于機體胃內容物受到刺激返流到咽部，刺激損傷咽喉黏膜且導致相應的癥狀。近年來，關于LPR研究主要集中于耳鼻咽喉科[5-6]，而尚無有關與COPD研究報道。因此，本文研究探討LPR和炎癥因子與COPD急性加重的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2018年7月麗水市人民醫院收治的387例COPD患者作為研究對象，其中急性加重患者185例（急性加重組）與穩定期患者202例（穩定組）；另選取同期于本院體檢的健康者67例作為對照組。急性加重組：男性123例，女性62例；年齡43～74歲，平均（59.83±4.52）歲；病程6～21年，平均（14.53±3.56）年；肺功能I～Ⅲ級。穩定組：男性128例，女性74例；年齡41～75歲，平均（60.18±5.76）歲；病程8～20年，平均（14.98± 2.73）年；肺功能I～Ⅲ級。對照組：男性40例，女性27例；年齡45～72歲，平均（59.61±4.76）歲。納入標準：參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[7]中相關診斷標準。排除標準：嚴重凝血功能障礙、肝腎功能、精神疾病及近期服用免疫抑制劑和糖皮質激素。所有研究對象服從紐倫堡準則和赫爾辛基宣言，本研究通過本院倫理委員會批準，受試者知情同意。3組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 肺功能檢測肺功能檢測采用德國耶格肺功能儀，記錄第1秒用力呼氣容積占與預計值百分比。

1.2.2 LPR所有研究進行13碳呼氣試驗檢測，應用HCBT-01型呼氣試驗測試儀（深圳市中核海得威生物科技有限公司），分析患者反流癥狀指數和反流體征指數。①反流癥狀指數：該指數量表包括9個方面（反復咽部異物感、咽喉疼痛感、喜清嗓子、呼吸困難或不適、反酸、燒心、胃部不適、咽腔干燥或分泌物增多、吞咽困難或不適、慢性咳嗽及聲嘶或發聲疲勞），每項根據嚴重程度評分0～5分，其中以無癥狀為0分，最嚴重癥狀為5分，總分45分，評分越高癥狀越嚴重；②反流體征指數：該指數量表包括8個部分[喉內黏稠分泌物（有2分，無0分）、喉內肉芽腫（有2分，無0分）、后連合黏膜肥厚（阻塞4分，重度 3分，中度2分，輕度1分，無0分）、喉水腫（阻塞4分，重度3分，中度2分，輕度1分，無0分）、聲帶水腫（增生改變4分，重度3分，中度2分，輕度1分，無0分）、黏膜充血（彌散性4分，局部于杓區2分，無0分）、喉室消失（完全4分，部分2分，無0分）及聲門下水腫（有2分，無0分）。

1.2.3 炎癥因子檢測所有研究對象入院后次日清晨空腹、安靜狀態下采集3 ml外周靜脈血，離心10 min，分離血清。離心條件：半徑5 cm、2 500 r/min，放于-20℃下保存待測，采用酶聯免疫吸附法測定腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白細胞介素2（Interleukin-2,IL-2）、白細胞介素6（Interleukin-6,IL-6）及白細胞介素8（Interleukin-8,IL-8）的含量，試劑盒均來自北京中杉金橋生物科技有限公司，操作嚴格依據試劑盒說明書標準，儀器為日立7600型全自動生化分析儀。

1.3 觀察指標

觀察各組反流癥狀指數和反流體征指數變化、各組炎癥因子變化及COPD急性加重期LPR和炎癥因子與肺功能的相關性。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以均數標準差（±s）表示，比較用方差分析，進一步兩兩比較用LSD-t檢驗；相關性分析用Pearson法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組反流癥狀和反流體征指數比較

3組反流癥狀和反流體征指數比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）；急性加重組反流癥狀指數、反流體征指數評分高于穩定組和對照組（P＜0.05），穩定組反流癥狀、反流體征指數評分高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 3組炎癥因子水平比較

3組炎癥因子水平比較，經方差分析，差異有統計學意義（P＜0.05）；急性加重組血清TNF-α、IL-6及IL-8水平高于穩定組和對照組，而血清IL-2水平低于穩定組和對照組（P＜0.05）。穩定組和對照組炎癥因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 LPR與炎癥因子相關性分析

反流癥狀指數和反流體征指數與TNF-α、IL-6及IL-8呈正相關（P＜0.05），而與IL-2呈負相關（P＜0.05）。見表3。

表1 3組反流癥狀和反流體征指數比較（分，±s）

表1 3組反流癥狀和反流體征指數比較（分，±s）

組別 n 反流癥狀指數 反流體征指數急性加重組 185 25.31±6.52 20.38±4.25穩定組 202 7.83±1.24 6.91±1.02對照組 67 2.81±0.79 2.34±0.54 F值 39.811 32.425 P值 0.000 0.000

表2 3組炎癥因子水平比較（μg/L，±s）

表2 3組炎癥因子水平比較（μg/L，±s）

組別 n TNF-α IL-2 IL-6 IL-8急性加重組 185 1.57±0.29 3.19±0.76 0.36±0.04 0.49±0.12穩定組 202 1.13±0.38 5.32±1.42 0.23±0.07 0.25±0.08對照組 67 1.05±0.36 5.71±1.97 0.22±0.05 0.24±0.06 F值 5.271 7.264 3.790 4.682 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

表3 炎癥因子與LPR的相關性分析

3 討論

COPD發病機制與炎癥細胞激活、浸潤且釋放炎癥因子相關，認為多種炎癥因子參與其發生、發展。其中，TNF-α、IL-2、IL-6及IL-8等為其相關炎癥因子[8-9]。TNF-α是氣道炎癥反應的一種重要介質，主要由T淋巴細胞和單核巨噬細胞產生，可激活IL-8釋放及中性粒細胞的致炎作用。COPD中TNF-α可使內皮細胞表達黏附分子，黏附白細胞在炎癥部位聚集[10-11]。IL-2主要由CD4+T淋巴細胞產生，其能增強自然殺傷細胞和T細胞活性，且可增強自然殺傷細胞的細胞毒性作用，促進淋巴因子激活的殺傷細胞生成；可促使干擾素形成，進一步對機體免疫起調節作用，在抗腫瘤及抗感染中具有重要作用。臨床研究報道顯示，COPD急性加重期患者血清IL-2水平較穩定期及健康人降低[12]。IL-6主要由淋巴細胞和單核巨噬細胞合成分泌，直接參與炎癥損傷及炎癥反應，從而誘導中性粒細胞浸潤氣道，同時促進肝臟分泌急性時相蛋白[13]。在急性加重期COPD中氧化物質生成增加可引起血清IL-6水平升高，炎癥反應加重[14]。IL-8是一種白細胞趨化因子，可吸引中性粒細胞，并且與中性粒細胞表面受體結合，從而引起其變形和趨化，細胞內游離鈣離子濃度一過性上升，進一步誘導氣道上皮細胞分泌IL-8，最終導致IL-8增多，形成一種“炎癥循環”，導致氣流阻塞[15]。本文研究說明，COPD急性加重期存在過度炎癥反應，促炎因子與抗炎因子處于失衡狀態。

LPR主要是胃內容物異常反流至食管上括約肌以上的咽喉部而造成的一系列癥狀和體征的總稱。認為LPR與多種咽喉部慢性炎癥相關（包括喉癌、聲帶白斑、聲門下狹窄及聲帶突肉芽腫）。臨床主要表現為慢性咳嗽、咽喉異物感、吞咽不暢、發音障礙及咽喉痛等，臨床體征主要有咽部黏膜增厚、充血，杓間區黏膜肥厚、增生，咽后壁淋巴濾泡增生以及聲帶彌漫性充血水腫，甚者可出現潰瘍性或結節性病變、肉芽腫、聲門下狹窄及喉室消失等[16-17]。近年來，關于LPR研究廣泛應用于耳鼻咽喉科，但目前尚無有關COPD疾病方面研究。本文通過初步研究表明，急性加重組反流癥狀指數和反流體征指數評分高于穩定組和對照組，提示COPD急性加重期患者反流癥狀和體征加重。

綜上所述，LDR和炎癥因子與COPD急性加重期相關性較高，且LPR與TNF-α、IL-6及IL-8呈正相關，而與IL-2呈負相關，其具有重要臨床研究意義，值得臨床借鑒。