Sotos綜合征1例并文獻復習＊

孫永康，都修波，姜嫻荷

［作者單位］450000河南鄭州，河南中醫藥大學第一臨床醫學院（孫永康）；河南中醫藥大學第一附屬醫院兒童腦病診療康復中心（都修波，姜嫻荷）

該文報道了1例具有典型面容、生長過快、學習能力下降等特征，兼具心臟病變、腎臟病變、腦電異常等相關癥狀，最后依賴基因檢測最終確診其為Sotos綜合征的病例。目前國內文獻對該病報道較少，筆者參考國內外文獻，對該病的臨床表現、診斷標準、產前輔助診斷、治療等方面分析如下。

1 臨床資料

1.1 病史介紹 患者，女，2017-06-22出生，因“發現發育遲緩4月余”于2018-02-23就診。現病史：患兒家屬代訴，患兒于4個多月前體檢時發現豎頭欠穩，半前傾坐，不會翻身，偶有翻身意識，無爬行意識，雙手可全掌抓握，被動活動時雙上肢肌張力稍高，先后于商丘市第一人民醫院、河南省兒童醫院、北京兒童醫院就診，完善相關檢查，未明確診斷，具體治療不詳。現為求進一步治療來筆者所在醫院就診，門診醫師予以查體后，以“發育落后原因待查”收入院。入院癥見：意識清，精神可，追視追聽可，可與人短暫注視交流，可逗笑，無意識發“yiya”，雙手有主動抓握意識，豎頭欠穩，坐位半前傾，偶有翻身意識，不會爬，納乳可，睡眠良好，二便正常。

既往史：患兒出生后45 d因“肺部感染、重度貧血、顱內出血”于鄭州大學第一附屬醫院治療，治療14 d后好轉出院。于5個月齡時因“室間孔缺損、卵圓孔未閉”行先天性心臟病手術，術后恢復良好。

個人史：系G2P2，39+4 W，因巨大兒行剖宮產手術娩出，出生時哭聲欠佳，臍繞頸1周，體重4350 g，Apgar評分不詳，因“新生兒呼吸窘迫綜合征、缺血缺氧性腦病”，急入當地PICU，治療8 d后好轉，期間因凝血功能異常輸注血漿2次，黃疸值偏高，未見結果，診斷為高膽紅素血癥。母孕6個月時發現甲狀腺結節，未予藥物治療。孕后期上呼吸道感染史，未服藥。

體格檢查：身高76cm，頭圍46.5cm，前囟1.5cm×2 cm，前額突出，雙顳部毛發生長少，眼裂寬，眼距2.8 cm，眼角上挑，鼻梁低平，高腭弓，下頜突出，尖下巴（圖1）。手足大，外陰部、臀部及雙下肢 （以大腿部為著）皮膚顏色變黑，色素沉著明顯，無明顯瘙癢，外陰部及雙大腿皮膚松弛性皺褶（圖2、3）。追視追聽可，可逗笑，可與人短暫對視，口中會發“yiya”音。雙手有主動抓握意識，全掌抓握，靈活性欠佳；豎頭欠穩，易后仰，偶有翻身意識，不會翻身，坐位半前傾，俯臥位肘支撐，抬頭90°。仰臥位頭居中，左右對稱，髖關節外旋外展，立位可短暫支撐體重。改良Ashworth評級1+級，股角110°，右腘角150°，左腘角 90°，足背屈角 70°，被動活動肩肘關節稍抵抗。Vojta姿勢反射：拉起反射頭后背；俯臥位懸垂反射：頭部在軀干的延長線上，雙上肢屈曲，無明顯內旋背伸，雙下肢硬直伸展；立體懸垂反射：雙下肢硬直，無交叉。TLR（-），ATNR（-），STNR（-），側彎反射（-），踏步反射（-），覓食反射（-），吸吮反射（-），足把握（+），降落傘反射（-），MORO 反射伸展相。雙側腱反射（+++），雙側巴氏征（+），右踝陣攣（+），腦膜刺激征（-）。

1.2 相關輔助檢查 （1）頭顱MRI。雙側腦室內出血；雙側腦室增寬；雙側室管膜下出血（吸收期）；左側腦室下外方囊性回聲。（2）心臟彩超。室間隔膜部瘤并缺損（多孔型）；卵圓孔未閉。（3）肝膽脾胰雙腎輸尿管膀胱彩超。室間隔膜部瘤并缺損（多孔型）；卵圓孔未閉。（4）肌電圖。雙側腘繩肌、肱三頭肌肌張力異常。（5）腦干聽覺、視覺誘發電位。未見明顯異常。（6）精神科B類量表評定。患兒年齡7個月20天，運動能力相當于5個月，社會適應能力相當于6個月，智力相當于4個月，智力原始分12分，原始總分27分。（7）骨齡評測報告。實際身高76cm，GP 骨齡相當于 0．9 歲（即 10．8 個月）（圖 4）。 （8）顱腦MRI。雙側大腦半球白質減少，雙側側腦室擴大，額頂部蛛網膜下腔增寬，考慮發育不良（圖5）。垂體MRI未見明顯異常。（9）視頻腦電圖。異常嬰兒腦電圖，廣泛性棘慢波、慢波發放，睡眠期著。

1.3 基因檢測 從受檢者外周血中提取基因組DNA，經片段化、連接接頭、擴增純化后，使用SeqCap EZ Choice XL Library（Roche NimbleGen）雜交捕獲人類全部基因的外顯子區及相鄰內含子區域（20 bq）。捕獲到的DNA經洗脫和擴增純化后，使用高通量測序儀（IIIumina）進行測序。測序數據采用 NextGene V2．3．4 軟件與 UCSChg19 人類參考基因組序列進行比對和鑒別遺傳變異，并收集目標區域的覆蓋度和平均測序深度等質量參數。全外顯子測序目標區域平均測序深度為129．82X，其中目標序列的97．154%測序深度達20X以上。同時采用NextGene V2．3．4以及實驗室自主開發的腳本進行注釋，注釋信息包括劍姬和氨基酸的保守性，生物學功能預測，正常人群的頻率（千人基因組，ExAC，dbSNP數據庫），HGMD、Clinvar和 OMIM數據庫收錄的信息等。遺傳變異將進一步采用以下步驟進行篩選：（1）優先關注公共數據庫［在線人類孟德爾數據庫（OMJM），檢索時間為2001年—2008年］中收錄的可能與疾病相關的遺傳變異，小的插入/缺失（INDEL）、典型的剪切位點改變及錯義變異；（2）在正常人群中的次等位基因頻率＜5%（已知的MAF＞=5%的致病性變異除外）；（3）優先篩選HGMD、Clin Var數據庫收錄的遺傳變異。臨床解讀主要根據送檢醫師提供的臨床表型和家族史信息以及目前已知的基因－疾病相關性知識。遺傳變異的致病性評估依據美國醫學遺傳學和基因組學學會于2015年發布的《序列變異解讀標準和指南》，并采用HGVS命名法。最后所得出的遺傳變異均通過Sanger測序法進行驗證。以上技術支持由信諾佰世醫學檢驗所提供；該研究在征求患者家屬知情同意的基礎上，由醫院倫理委員會批準。

染色體分子遺傳檢測報告：5號染色體q35．2 q35．3染色體區帶發生1．54 Mbp大小片段缺失，內含主要基因NSD1等。

1.4 診斷 （1）Sotos綜合征；（2）先天性心臟病［室間隔膜部瘤并缺損（多孔型）］；（3）癲癇（待進一步確診）；（4）雙腎多發囊腫；（5）新生兒高膽紅素血癥。

圖1 典型面容

圖2 外陰、臀部及雙下肢改變

圖3 外陰及雙大腿皮膚改變

圖4 GP骨齡

圖5 顱腦MRI

1.5 治療 （1）藥物治療。西藥給予鼠神經生長因子營養神經，促進神經修復；予以賴氨基肌醇口服營養神經、改善體質；予以腦活素口服液補充腦蛋白。中藥給予院內制劑三甲顆粒（包含制鱉甲、制龜板、炮山甲、雞內金、炒檳榔等有效成分，主要用于食欲缺乏、面黃肌瘦、精神萎靡、消化不良等）；芍甘顆粒（包含炒白芍及甘草，主要用于腹痛、四肢拘攣作痛等）；活血顆粒（主要包含當歸、丹參、桃仁、紅花等有效成分，主要用于一切血瘀證）。（2）康復治療：予以物理療法、腦癱肢體功能訓練、作業療法、手功能訓練、懸吊治療。（3）中醫特色治療。普通針刺、微針針刺及姿勢矯正法、小兒捏脊等推拿按摩手法。

2 文獻復習

Sotos綜合征是一種遺傳性疾病，為常染色體顯性遺傳模式，是位于5q35位點nsd1基因微缺失或突變導致單倍劑量不足所引起的一種罕見綜合征。每100 000例新生兒中就有7例發病［1］。

該病主要特征（發生于≥90%的受累個體）為特殊面容、過度發育以及學習障礙，多出現（15%～89%受累個體）高骨齡、心臟異常、癲癇發作、脊柱側凸、腦室擴大、行為問題、關節過度松弛、母體先兆子癇等，其他相關特征（2%～15%受累個體）包括：白內障、傳導性聽力缺失、攣縮、便秘、隱睪、胃食管反流、血管瘤、鞘膜積液、遠視、近視、高鈣血癥、尿道下裂、新生兒低血糖、眼球震顫、皮膚色素沉著過度、皮膚色素減退、斜視、臍疝、椎骨異常、2～3趾聯合等［2］，目前臨床上還有皮膚松弛和多毛癥、腎臟病變、腫瘤、胸膜下積液合氣胸、腱反射亢進、自閉癥譜系障礙、意向性震顫、全身水腫［3-8］等報道。此外有學者發現該病與結直腸病變（Hairspring病，簡稱HSTR）也可能存在聯系，并且提出患者便秘可能指向相關HSCR的可能性，其臨床聯系還有待進一步研究。

Cole等［9］于1994年在分析了79例患兒的基礎上最早提出了該病的診斷標準：（1）特殊面容：額頭突起、眼裂下斜、眼距過寬、下頜尖長、高腭弓、雙顳部毛發退化等；（2）過度生長：頭圍和身高明顯增加，并大于正常同齡兒童的97百分位；（3）骨齡超前；（4）發育遲緩：語言和學習障礙、短期記憶和抽象思維能力缺陷，可伴有不同程度的智力低下等；此外，還可有早期喂養困難、黃疸、肌張力低下、動作笨拙、協調性差以及癲癇等非特異性表現。Katrina Tatton-Brown等［2］提出了對該病的診斷添加了新的釋義，包含以下兩部分：（1）在具有以下特征的個體中應懷疑并進一步診斷。①特征面部外觀。在1～6歲之間容易識別：寬額、前額突出、頭額顳部毛發稀疏、下斜性瞼裂、顴部潮紅、長窄面（特別是雙時限縮小）、長下巴［注意：面部形狀保留到成年期；隨著時間的推移，下巴變得更寬（形狀方形）］；②學習障礙。早期發育遲緩、輕度至重度智力障礙；③過度發育。高度和（或）頭圍比平均值高出兩個或兩個以上標準差（接近98百分位），身高可能在成年時恢復正常，所有年齡的人都會出現巨頭畸形。（2）懷疑診斷基礎上確診。使用分子檢測方法，包括單基因檢測和使用多基因檢測。

Sotos綜合征的產前診斷應該包括父母基因檢測，如果父母患有Sotos綜合征，則復發風險約為50%。然而，如果父母未患本病，那么在接下來的妊娠中發病風險<1%。尤其是產前診斷胎兒發育過度、羊水過多、黑斑畸形、腎臟和中樞神經系統異常更應考慮對父母的表型特征進行詳細檢查［10］。產前超聲如巨頭、羊水過多和胎動減少亦可提示，確診需要進行基因檢測［11］。另外有報道稱對新生兒高胰島素低血糖的觀察有助于早期診斷Sotos綜合征［12］。

該例患兒以巨大兒娩出，具有前額突出、雙顳部毛發生長少、眼裂寬、眼距2.8 cm、鼻梁低平、高腭弓、下頜突出、尖下巴等明顯面部癥狀，手足大、骨齡超前等生長過快現象，智力低下，并具有先天性心臟病、腦室擴大、異常腦電圖、皮膚松弛、皮膚色素沉著、腎囊腫等伴隨病變，癥狀及體征典型，結合輔助檢查，符合Sotos綜合征診斷依據。

目前報道中該病的治療以對癥治療為主，并應長期隨訪觀察［13］。應注意相關并發癥的防治，及早發現并診治。Esposito等［14］通過對疫苗接種與該病的聯系，可為該病相關并發癥的防治提供新思路。該病例中治療部分采用營養神經以及提高運動、智力、言語、認知功能鍛煉等一整套中西醫綜合康復療法，具體治療效果還有待進一步臨床跟蹤。

該病確診因需要基因檢測，但此檢查價格昂貴，普及率較低，給該病確診帶來困難，使臨床報道較少，經筆者檢索，目前國內共約有10篇中文文獻報道，所以醫師對該病的認識還有待加強。另外，隨著康復醫學的發展，現代綜合康復手段可以對患者智力、言語、運動、學習障礙等癥狀的改善提供幫助，這或許是一個新的治療方向，但具體療效以及對患者預后的影響，還有待進一步觀察。