皮質基底節變性1例報告

姜季委， 王一嵐， 張 健， 王曉婷， 梁怡凡， 商秀麗

皮質基底節變性(corticobasal degeneration，CBD)是一組罕見的、隱匿起病慢性進展的神經系統變性疾病，發病率僅約4.9～7.3/10萬[1]。CBD臨床表現復雜多樣且隨病情進展不斷變化，文獻報道多為不對稱的運動異常、局限性肌張力障礙、特征性肌陣攣、異己手、失用癥、皮質感覺缺失以及癡呆等，但這些臨床表現亦可出現在帕金森病(Parkinson’s diease，PD)或其他非典型帕金森綜合征中[2]。與其他神經變性疾病相似，CBD的診斷仍以病理學為“金標準”，但研究表明僅有25%～56%臨床診斷的患者可獲得病理活組織檢查印證[3,4]。由此可知，CBD因十分罕見，臨床表現與其他帕金森綜合征重疊，病理活檢不易獲取等多因素使其臨床診斷具有重大挑戰。我們查閱國內近些年關于CBD的文獻發現，報道寥寥無幾且就該病目前的臨床診斷標準、新型輔助檢查的把握仍不十分透徹[5,6]。因此，我們報道1例我院診治的符合臨床診斷標準的CBD患者，復習國外近年來相關文獻，總結該病相對特異的臨床表現和輔助檢查選擇，以提高臨床對CBD的認識，減少漏診與誤診。

1 臨床資料

患者,男性，74歲，右利手，以“右側肢體笨拙、僵硬5 y，進行性加重伴反應遲鈍2 m”為主訴于2019年7月就診于中國醫科大學附屬第一醫院神經內科?；颊? y前無明顯誘因出現右側肢體笨拙、僵硬，走路不穩、前傾、明顯緩慢，摔倒兩次，伴右上肢運動性震顫，常發生于穿衣、用湯匙時，面部表情少，于當地醫院診斷“帕金森病”，給予多巴絲肼125 mg每日3次口服，上述癥狀進行性加重，家屬述其右上肢不愿活動，2 y前出現口齒不清、說話費力，緊張或有障礙物時出現雙下肢特征性肌陣攣，數秒后好轉，2 m前家屬發現患者反應遲鈍，記憶力明顯下降，詢問今年年份患者回復1999年，伴失眠、易激惹?；颊卟頍o意識不清，無抽搐發作，無飲水嗆咳及吞咽困難，無幻覺，無視物不清及視物成雙，精神狀態尚可，飲食可，偶有尿便失禁，近期體重未見明顯下降。既往史：高血壓10 y，平素血壓控制在130/80 mmHg左右，否認糖尿病和冠心病病史；否認濫用藥物史及毒物接觸史；否認家族類似疾病史。神經查體：意識清楚，反應遲鈍，構音障礙，聲音低；雙側瞳孔等大正圓，D≈3.0mm，光反應靈敏，雙眼水平運動充分，垂直運動欠充分(垂直注視麻痹)，無眼震；面部表情減少，雙側額紋及鼻唇溝對稱，伸舌居中；四肢肌力Ⅴ級，肌張力增高,右側為甚，右側齒輪樣強直；不能按醫囑執行右手摸左耳(觀念運動性失用)，雙下肢遇障礙物時劇烈抖動，約5～10 s可自行停止(刺激敏感性肌陣攣)(視頻)；BCR(L：，R：)，TCR(L：，R：),PSR(L：，R：),ASR(L：，R：),Babinski征(L：-，R：-)，掌-頜-唇反射陽性，痛溫覺、振動覺、位置覺等未見明顯異常，兩點間辨別覺及圖形覺減退，指鼻、輪替試驗未見明顯異常。

實驗室檢驗未見明顯異常。簡易智力狀況量表(mini-mental state examination，MMSE) 22分(時間定向1分，延遲記憶0分，語言0分)，蒙特利爾認知評估(montreal cognitive assessment，MoCA)：16分(視空間執行功能1分，延遲記憶0分，時間定向0分)。頭部T1加權成像示：左側額、頂、顳葉皮質較右側明顯萎縮(見圖1)。頭部MRI+DWI示：左側額葉(額下回)、頂葉腦外間隙明顯增寬，雙側顳葉萎縮，左側為重(見圖2)。腦血流灌注斷層顯像示：左側額葉(下回為著)、顳葉、基底節區較右側血流灌注量明顯降低(見圖3)。臨床診斷：CBD，高血壓2級(高危)。囑患者3個月后神經內科門診復診。

2 討 論

1968年，Rebeiz等人報道了3例以明顯運動障礙、緩慢而笨拙的隨意運動和姿勢異常為特征表現且不同于既往報道的任何一種帕金森綜合征的病例，首次明確地描述了CBD這一概念[7]。研究表明，CBD的診斷以病理學為“金標準”，其特征性病理改變為神經元和膠質細胞中高磷酸化的4-重復序列tau蛋白廣泛沉積，并在星形細胞遠端異常聚集形成星形細胞斑[8,9]。由于臨床工作中病理活檢較難實現，故而人們將病理學組織檢查確證的診斷稱為CBD，而未經過病理學活檢印證僅臨床診斷的稱為皮質基底節綜合征(Corticobasal Syndrome，CBS)[10]。2013年，Armstrong等人提出了新的CBD診斷標準，將其分為可能的CBD和很可能的CBD兩類，強調CBD的臨床癥狀與體征在診斷該病中的重要地位[11]。同時，目前國外研究顯示降tau蛋白療法已進入臨床試驗階段，可能對CBD治療有效[12,13]。因此，臨床早期、準確識別CBD對減輕患者疾病負擔，改善預后具有重大意義。

近年來，隨著對CBD的不斷認識與探索，研究發現CBD不僅僅局限于CBS一種臨床表現，還包括額葉行為空間綜合征，非流利性/語法缺失性原發性進行性失語以及進行性核上性麻痹綜合征，共4種臨床表型[14]。CBD的臨床表現以運動癥狀與高級皮質病變相關癥狀的不同組合為特點。運動相關癥狀主要表現為非對稱的耐左旋多巴的帕金森綜合征，肌張力障礙和局限性特征性肌陣攣[15]?；颊叨嘁砸粋戎w笨拙為初始癥狀，隨后可伴有強直或震顫，區別于PD的靜止性震顫，CBD的震顫可以是靜止性、姿勢性、運動性甚至無特殊定義的[2,15]。另一個值得注意的運動障礙表現即是肌陣攣，既往報道稱約55%～93%的CBS可出現特征性肌陣攣[16]，與皮質肌陣攣特點相似，CBD的肌陣攣多為活動誘發、刺激敏感，以局限性、小幅度、高頻率和短暫性為特點，較常發生在上肢和面部[17]。然而，研究顯示經典的神經生理學技術均未發現明確的皮質脊髓束參與CBD肌陣攣的證據，相反，皮質下運動系統、增強的長環反射通路的變性可能參與其中[18,19]。本例患者即以一側肢體笨拙、運動緩慢起病，左旋多巴治療無效，伴運動性震顫與刺激誘發的雙下肢局限性特征性肌陣攣，與上述文獻報道一致。

高級皮質病變主要表現為失用癥、肢體異己征、皮質感覺缺失、認識障礙、行為改變以及失語等[20]。失用癥是CBD的核心癥狀，最常見于觀念運動性失用，偶有口頰失用和肢體運動失用的報道[21]。肢體異己征最常見于上肢(即異己手)，表現為復雜的無意識的干擾正常工作肢體或感覺肢體是外來的，有自己的意志，但目前有關導致異己手的原因尚不十分清楚，有報道認為與頂葉、中央后回、原發性感覺皮質后部以及第三感覺皮質病變導致自我屬性功能紊亂有關[21,22]。失語在CBD患者中亦可見報道，多為原發性進行性失語、進行性失語、進行性非流利性失語，隨著疾病的進展可能完全失去語言功能[10]。有研究發現這種失語可能與右側肢體運動障礙累及大腦左側半球有關[23]。此外，研究表明超過半數CBD患者起病時即存在認知障礙，70%患者在病程中出現，多為明顯的近期記憶受損，執行、語言和視覺空間域記憶受累，而情景記憶相對保留[24]；行為異常，如淡漠、人格變化、易怒、臨床抑郁狀態亦可見報道；這是臨床常與阿爾茨海默病混淆的重要原因[25]。

本患發病年齡>50歲，隱匿起病，緩慢進展，癥狀持續5 y，否認遺傳史和類似疾病家族史；臨床表現為非對稱的耐左旋多巴的肢體強直和運動遲緩、刺激敏感性肌陣攣、觀念運動性失用、皮質感覺缺失(圖形覺與兩點間辨別覺)、伴認知障礙與抑郁狀態，與Armstrong等人提出的很可能的CBD診斷標準一致[11]。雖然上述診斷標準拓展了人們對CBD臨床表型的認識，目前應用較為廣泛，但Alexander等人后期通過對該診斷標準的印證發現其并未明顯增加CBD診斷的特異性[26]。因此，有效的生化指標以及神經影像學特異性的探索對于早期識別該病十分必要。

既往研究表明，CBD疾病早期頭部CT或MRI通常無明顯異常；隨著病情進展可有不對稱(受累肢體對側)的額、頂葉皮質以及基底節區萎縮，伴或不伴同側側腦室擴張[27]。

其他帕金森綜合征，如進行性核上性麻痹常表現為中腦和被蓋區萎縮伴第三腦室擴張，軸位觀上丘水平中腦前后徑縮小(“米老鼠征”)，上部中腦扁平或凹陷，而腦橋相對保留(“企鵝征”)；而AD多為雙側對稱的顳葉、海馬萎縮[28]。眾所周知，核醫學成像技術利用不同放射性標記配體來量化腦內區域代謝、血流灌注、受體或轉運體的淀粉樣蛋白沉積在神經系統變性疾病應用較為廣泛，目前以單光子發射計算機斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)和18氟脫氧葡萄糖代謝正電子發射斷層掃描(18furodeoxyglucose positron emission tomography,18F-FDG-PET)最常見[29]。上個世紀末，PET和SPECT診斷CBS的主要證據為額頂葉、基底節區與丘腦血流灌注與葡萄糖代謝的不對稱減低[30]；而近幾年，研究發現CBD患者雙側額頂葉皮質，皮質下結構尤以尾狀核、殼核為甚均可出現低代謝和低灌注，但臨床受累肢體對側腦區更為顯著[31,32]。

目前，新型的核醫學成像技術應用在CBD的診斷亦可見部分報道，如利用特異的SPECT(多巴胺轉運體成像或D2受體成像)探究CBD患者尾狀核和殼核多巴胺功能的不對稱下降及高度變異性，疾病早期突觸前黑質紋狀體功能可保留，而疾病晚期多巴胺轉運體活性降低，紋狀體D2受體結合數目不對稱性減少，這也解釋了為什么多巴胺治療對CBD患者的運動癥狀無明顯效果[33,34]；11CN-甲基哌啶-4-基乙酸顯像PET提示CBS患者在旁中央區、額葉、頂葉和枕葉皮質膽堿能傳遞活性改變[35]；18F-AV-1451和18F-THK5351顯像PET發現受累肢體對側腦區維持高tau結合率[36,37]。然而，盡管各種新型核醫學成像技術在輔助CBD診斷的報道層出不窮，但其實用性均缺乏大型的臨床研究證實，相比而言經典的18F-FDG-PET雖可見較多報道，但其成本效益分析、用于臨床診斷CBD的價值仍缺乏研究證據支持[29,38]。因此，考慮目前國內外對診斷CBD核醫學影像技術的研究進展，我國醫療國情以及神經影像在診斷CBD的輔助價值，我們僅對該患者完善頭部MRI+DWI，腦血流灌注成像評估腦功能，檢查提示受累肢體對側(左側)額頂葉、顳葉明顯萎縮，額葉、顳葉上部以及基底節區腦血流灌注明顯低于右側，其病變與臨床癥狀和體癥呼應，與既往文獻報道一致。

綜上，與其他非典型帕金森綜合征不同，CBD多以不對稱的高級皮質受累和基底節區病變為主要表現，神經影像學多提示受累肢體對側皮質(額、頂葉多見)和基底節區明顯萎縮、血流灌注與葡萄糖代謝減低。雖然CBD的診斷仍以病理學為“金標準”，但加強對其臨床表型的認識，早期準確識別該病對于減輕患者疾病負擔、改善預后具有重要意義。未來期待開展更多關于CBD特異性生物學標志物及核醫學成像實用性的研究。

A:矢狀位示額、頂葉處腦溝池裂明顯增寬；B:冠狀位示雙側額葉萎縮，左側較右側尤以額下回蛛網膜裂隙明顯增寬；C:冠狀位示左側額、頂葉蛛網膜裂隙較右側明顯增寬，提示左側額、頂、顳皮質明顯萎縮

圖1 頭部磁共振T1加權成像

A～E:雙側額、顳葉腦溝池裂明顯增寬，左側明顯重于右側；F～J:左側額葉(額下回明顯)、頂葉腦外間隙明顯增寬，提示左側額、顳、頂葉皮質明顯萎縮；D、E、I、J:頭部DWI與ADC圖示未見彌散受限信號

圖2 頭部磁共振平掃+彌散加權成像

A，B：平均腦血流量：右半腦 34.4 ml/100 g·min，左半腦 30.0 ml/100 g·min；局部腦血流量：右額葉49.96 ml/100 g·min，左額葉36.76 ml/100 g·min，右顳葉56.89 ml/100 g·min，左顳葉47.75 ml/100 g·min；C，D：右基底節：65.29 ml/100 g·min，左基底節56.19 ml/100 g·min；提示左側額葉(下回為著)、顳葉、基底節區較右側血流灌注量明顯降低

圖3 腦血流灌注斷層顯像