血清鐵蛋白對急性冠脈綜合征介入術后造影劑引起腎病發生的預測研究*

王玉慧，陳建華，呂彥輝，董鐵鑄，羅東雷，郭靖濤

（承德市中心醫院 1.腎內科，2.心內科，河北 承德 067000）

血清鐵蛋白（serum ferritin,SF）被認為是人體鐵儲存的標志，與炎癥反應系統的潛在關系非常密切。作為一種炎癥因子，SF 可以預測肝病患者的預后[1-2]?？梢灶A測妊娠女性糖尿病發生的風險[3]。近期研究表明[4]，在未合并慢性病的男性患者中高水平的SF 會增加心血管意外的死亡風險。在腎疾病研究領域，有研究認為高水平SF 是慢性腎臟病發生的危險因素[5]。

SF對急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）患者介入術后發生造影劑引起腎病（contrast medium-induced nephropathy,CIN）是否具有預測作用，需要進一步研究證實。本研究以ACS 介入治療患者為研究對象，探討不同SF 水平對CIN 發生是否具有預測作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月—2017年6月承德市中心醫院心內科首次行經皮冠脈介入術（PCI）的368 例ACS患者。其中女性140 例，男性228 例；平均年齡（60.2± 9.59）歲。排除標準：①嚴重心功能不全（NYHA Ⅳ級）或心源性休克、嚴重的心臟瓣膜病、持續低血壓的患者；②終末期腎臟??；③合并自身免疫性疾病、肝臟疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤等疾病；④近半年內有腦卒中病史；⑤近1 個月有重癥感染病史；⑥近應用鐵劑過程中；⑦妊娠期女性；⑧長期持續大量飲酒史。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 CIN 診斷標準 依據歐洲泌尿生殖放射協會2011年發布的診斷標準：排除其他原因所致的腎功能損害，應用造影劑后48 ～72 h 血清肌酐較基礎血清肌酐升高44.2 μmol/L 或較基礎血清肌酐值升高25%[6]。

1.2.2 ACS 診斷標準 依據中華醫學會2012年非ST段抬高急性冠脈綜合征診斷標準指南、2015年急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南。包括：急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不穩定型心絞痛（UA）。

1.3 方法

1.3.1 CIN 預防策略 術前12 h 以1 ml/（kg·h）的速率接受靜脈水化治療（0.9%氯化鈉注射液），心功能減退患者速率減半，術后水化持續12 h。

1.3.2 分組及觀察指標 所有患者為初次行PCI 術，穿刺部位為右側橈動脈或肱動脈，應用碘海醇造影劑；SF 檢測采用化學發光法進行檢測，據患者入院發病時所有患者SF 水平以三分位數法分為3 組（A 組106 例：SF＜160 ng/ml；B 組153 例：SF 160 ng/ml～＜258 ng/ml；C 組109 例：SF ≥258 ng/ml），比較不同組ACS 患者PCI 術后CIN 發生率；分析3 組患者基線資料（包括吸煙情況、既往病史、心臟血管病變程度、合并用藥情況）、射血分數、術前腦鈉肽、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、血脂等。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用方差分析；計數資料用例（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。應用ROC 曲線確定預測CIN 發生的SF 臨界值，以CIN 發生為應變量進行Logistic 回歸分析篩選危險因素。

2 結果

2.1 3 組患者臨床基線資料及CIN 發生率的比較

3 組患者性別、年齡、吸煙史、糖尿病病史高血壓病史、血管病變程度、合并用藥、造影劑用量比較差異無統計學意義（P＞0.05）。368 例患者發生CIN 39 例，發生率為10.6%，3 組患者CIN 發生例數比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 3 組患者實驗室檢查資料比較

3 組患者術前腦鈉肽、血尿素氮、血清肌酐、血白蛋白、膽固醇、甘油三酯、血紅蛋白及血小板比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；3 組患者左室射血分數、血清尿酸、C 反應蛋白比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 預測CIN 發生的SF 臨界值

ROC 曲線顯示，SF 為239.5 ng/ml 時預測CIN 發生具有68.4%的敏感性和65.2%的特異性[曲線下面積為0.727，95% CI：（0.663，0.790）]。見圖1。

表1 3 組患者臨床基線資料及CIN 發生率的比較

2.4 影響CIN 發生的單因素分析

將性別、吸煙史、糖尿病病史、高血壓病史、病變血管程度、造影劑用量、實驗室檢查結果分別進行單因素Logistic 回歸分析，結果顯示性別、左室射血分數、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、血紅蛋白、C 反應蛋白、甘油三酯、SF（賦值情況1=SF＜160 ng/ml； 2=160 ng/ml ～＜258 ng/ml；3=SF ≥258 ng/ml）間差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表2 3 組患者實驗室檢查資料比較 （±s）

表2 3 組患者實驗室檢查資料比較 （±s）

組別 n 左室射血分數/% 術前腦鈉肽/（pg/ml） 血尿素氮/（mmol/L） 血清尿酸/（μmol/L） 血清肌酐/（μmol/L）A 組 106 52.48±7.82 38.54±67.89 5.64±1.41 314.20±85.83 76.59±19.91 B 組 153 50.14±7.08 42.2±39.50 5.41±1.31 342.45±99.89 77.42±19.35 C 組 109 50.32±7.14 45.50±30.93 5.78±1.50 354.74±91.1. 76.67±18.54 F 值 4.319 0.368 2.117 5.173 0.250 P 值 0.014 0.693 0.122 0.003 0.779組別 血白蛋白/（g/L） 膽固醇/（mmol/L） 甘油三酯/（mmol/L） 血紅蛋白/（g/L） 血小板/（×109 L） C 反應蛋白/（mg/L）A 組 35.94±2.11 4.85±1.26 2.40±1.30 143.93±16.70 204.31±58.39 3.97±1.91 B 組 36.56±3.14 4.81±1.08 2.25±1.15 142.72±16.08 215.24±55.80 3.95±1.56 C 組 36.05±2.38 4.93±0.93 2.69±1.51 139.09±14.25 223.58±61.99 4.50±1.44 F 值 2.489 0.278 1.482 2.320 2.670 3.134 P 值 0.084 0.758 0.299 1.000 0.071 0.044

圖1 SF 預測CIN 的ROC 曲線

2.5 影響CIN 發生的多因素分析

將性別、射血分數、血清肌酐、血尿素氮、血清尿酸、C 反應蛋白、血紅蛋白、SF 納入多因素Logistic 回歸分析模型篩選CIN 發生的危險因素，結果顯示：術前SF ≥258 ng/ml、血清肌酐升高、血尿素氮升高是CIN 發生的危險因素，左室射血分數升高是CIN 發生的保護因素。見表4。

表3 影響CIN 發生的單因素分析

表4 影響CIN 發生的多因素分析

3 討論

SF 是一種球狀蛋白質，幾乎能在所有類型的細胞中表達，可溶于水及胞漿或血漿中，在細胞內外液中均能保持穩定[7]。SF 也是人體內含鐵量最為豐富的蛋白質，臨床常用SF 來作為體內鐵儲備的有效識別指標，除此之外，炎癥因子可以誘導SF 的合成[8]。SULLIVAN 曾提出鐵源性心臟病學說，即體內鐵儲備升高使得冠心病在男性和絕經后女性中發病率和病死率較絕經期前女性高[9]。鐵源性心臟病學說認為，鐵的沉積會引起心肌細胞動作電位幅度降低、鈉電流內流減弱、暫時性外向鉀電流增加，同時會引起心肌細胞壞死，導致間質纖維化和局灶性鈣化。國內也有學者研究認為SF 是冠心病發生的危險因素[10]。SF 和同型半胱氨酸可以預測冠狀動脈的狹窄程度[11]。在心血管病領域的研究充分證實，SF 對冠心病的發生、發展具有重要作用。近些年在腎臟病領域研究表明，高水平的SF 和CRP 可以預測腎臟功能的快速進展[12]。有研究認為[5]，SF 水平高低是慢性腎臟病發生的危險因素。隨著造影劑的廣泛使用，CIN 已成為心臟介入術后的嚴重并發癥之一，對患者長期預后及治療費用增加均產生不利影響[13]。因CIN 目前尚無特效治療手段，尋找可能的危險因素顯得至關重要。本研究對ACS 患者介入術后CIN 發生情況進行分析，明確SF 對ACS患者介入治療后CIN 發生是否具有預測作用，以期為臨床更好的預防提供判斷依據。

本研究3 組CIN 的發生率比較差異有統計學意義。ROC 曲線顯示SF 為239.5 ng/ml 時預測CIN 發生具有68.4%的敏感性和65.2%的特異性，提示SF 升高對CIN 發生有一定預測作用。Logistic 回歸分析顯示術前高水平SF、血清肌酐及血尿素氮升高為PCI 術后CIN 發生的危險因素。ZHU 等[14]報道升高的SF 對CIN 具有預測作用，在ACS 患者發生CIN 時其SF 水平在（257.05±93.98）μg/L。本研究發現，當術前SF ≥ 258 ng/ml 時發生CIN 的風險顯著增加，與上述研究大致一致。說明SF 可以預測ACS 患者介入治療后CIN發生。雖然CIN 的發病機制目前尚不清楚，但可能的機制包括腎臟血管收縮、腎臟血流量降低、氧化應激、髓質細胞缺氧及造影劑直接的細胞損傷作用等[15]。CIN 發生時，氧化應激反應增強，而鐵離子是機體活性氧自由基產生的重要誘因，機體活性氧自由基過量生成時會造成細胞亞結構損傷，誘導細胞凋亡[16]。在有氧狀態下，可溶性Fe2+經芬頓反應（Fe2++H2O2→ Fe3++OH-+·OH）被氧化成Fe3+，同時釋放活性氧，因而具有潛在的細胞毒性[17]。缺氧-局部缺血和氧過多等能調節鐵蛋白的表達[18]，這可能是鐵蛋白能夠預測CIN 發生的機制之一。但也有研究認為鐵蛋白是細胞抗氧化機制中重要的防御蛋白[19]，鐵蛋白能夠儲存多余的鐵離子進而保護細胞免受氧化應激誘導的細胞凋亡發生。當鐵蛋白較基礎值異常升高時可能恰恰提示患者體內的氧化應激水平的增高。

C反應蛋白作為炎癥標志物及動脈粥樣硬化、血栓形成性疾病的介導和標志物在心血管疾病領域的作用也來越受到關注。有研究表明，C 反應蛋白及SF水平在糖尿病腎病組升高，提示其可能參與了糖尿病腎病的發生與發展[20]。王立中等[21]研究發現，術前超敏C 反應蛋白升高對CIN 有預測作用。在本研究中不同鐵蛋白3組間C反應蛋白比較差異有統計學意義，但未進入回歸方程，這與以往的相關研究不一致[22-23]，可能與患者當時合并用藥、進食與否、抽血時間等多種因素有關。有研究表明[24]，他汀類藥物可以降低CRP 水平，本組研究中絕大多數患者在第一時間服用他汀類藥物，是否對CRP 產生影響，需在今后的研究中進一步深入。在以往的研究中，原有的腎功能不全，糖尿病病史，造影劑劑量，充血性心力衰竭、高齡等均為CIN 發生的危險因素[25]。本研究中血尿素氮及血清肌酐是ACS 患者行PCI 術后發生CIN 的預測因子；血尿素氮及肌酐是臨床最常用的評估腎功能的指標，血尿素氮及肌酐升高，充分提示術前腎功能損害患者發生CIN 的機會增加，與以往結論一致。當術前有腎功能異常，同時有高水平的SF 時，CIN 發病的風險增加，臨床需引起重視。血清尿酸是人體核酸代謝的產物，許多研究指出，血清尿酸水平升高與CIN 發生相關[26]。本研究中C 組血清尿酸水平高于其他兩組，提示尿酸水平可能增加其氧化應激的作用。左室射血分數是指每搏輸出量占心室舒張末期容積量的百分比，一般50%以上屬于正常范圍，人體安靜時的射血分數約為55%～65%。射血分數與心肌的收縮能力有關，心肌收縮能力越強，則每搏輸出量越多，射血分數也越大。左室射血分數在本研究中作為保護因素出現，提示良好的腎臟灌注將減少CIN 的發生。

本研究的不足之處是對心臟病變程度的差異難于全面控制，且可能忽略術前用藥對CIN 發生的影響。本研究提出SF 對CIN 發生具有一定預測作用，在國內報道較少，臨床可作為CIN 發生的篩查指標。