枸櫞酸咖啡因聯合機械通氣治療新生兒呼吸窘迫綜合征的療效

胡婧，程雁

（安徽醫科大學第二附屬醫院 兒科，安徽 合肥 230601）

新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome,RDS），又稱肺透明膜病（hyaline membrane disease,HMD），系缺乏肺表面活性物質（pulmonary surfactant,PS）所致，是早產兒的重要疾病，生后不久即可出現進行性加重的呼吸困難和呼吸衰竭，主要見于早產兒，胎齡越小發生率越高。我國發病率約為1%，較歐美國家低[1]。枸櫞酸咖啡因結構上類似于甲基黃嘌呤類藥物茶堿和可可堿，其大部分作用歸因于拮抗腺苷受體，主要是作為中樞神經系統刺激劑而發揮作用，同時具有肺保護作用，可以逆轉由于高氧暴露導致的結構性和功能性肺損傷，從而有效縮短患兒機械通氣時間及給氧時間，且可以降低支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發生率[1-2]。安徽醫科大學第二附屬醫院對新生兒重癥監護室收治確診為RDS 的患兒在機械通氣的基礎上給予枸櫞酸咖啡因治療，取得一定療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年5月—2017年6月本院新生兒重癥監護室收治的診斷為RDS 的患兒100 例。胎齡27～36周，入院后均使用不同類型的機械通氣。患兒入院后按照就診時間被隨機分為枸櫞酸咖啡因+機械通氣治療組（聯合組）54 例（其中3 例因經濟因素退出該研究，4 例因其他因素放棄治療，47 例完成本研究）和機械通氣治療組（對照組）54 例（其中1 例因家庭因素放棄治療，53 例完成本研究）。本研究中使用的機械通氣模式主要有無創正壓通氣（nCPAP 及NIPPV 模式），常頻機械通氣（SIMV 模式）以及高頻機械通氣（HFO 模式），兩組機械通氣模式及參數比較，差異無統計學意義。Apgar 評分由5 項生命體征（膚色、心率、呼吸、肌張力、對刺激反應）組成，5 項生命體征中的每一項授予分值0、1 或2，然后將5 項分值相加，即為Apgar 評分的分值。RDS 按病情程度可將胸片分為4 級：Ⅰ級：兩肺野普遍透亮度降低（充氣減少），可見均勻散在的細小顆粒（肺泡萎陷）和網狀陰影（細支氣管過度充氣）；Ⅱ級：除Ⅰ級變化加重外，可見支氣管充氣征，延伸至肺野中外帶；Ⅲ級：病變加重，肺野透亮度更加降低，心緣、膈緣模糊；Ⅳ級：整個肺野呈白肺，支氣管充氣征更加明顯，似凸葉樹枝。兩組患兒之間性別、胎齡、出生體重、Apgar 評分、RDS 分級以及各類型機械通氣模式比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性（見表1）。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 治療方法

1.2.1 基礎治療 所有患兒在確診RDS 后均在12 h內予以外源性PS（肺表面活性物質）氣管內注入替代治療，必要時給予第2 劑或者第3 劑，同時予以機械通氣支持以及維持內環境穩定、營養支持、防治感染等治療。

1.2.2 聯合組 在基礎治療的同時給予枸櫞酸咖啡因治療[負荷量為20 mg/（kg·d），靜滴時間30 min，24 h 后給予維持量5 ～10 mg/（kg·d）]，如患兒住院期間出現呼吸暫停則予以物理刺激、氣囊面罩加壓通氣等處理。

1.2.3 對照組 予基礎治療，如患兒住院期間出現呼吸暫停僅予以物理刺激、氣囊面罩加壓通氣等處理，未給予枸櫞酸咖啡因以及其他興奮呼吸的藥物應用。

1.3 分析指標

收集兩組的機械通氣時間、給氧時間、住院時間、院感發生率、呼吸暫停發生頻率以及并發癥發生率等資料。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0 統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間機械通氣及給氧時間情況

兩組間平均機械通氣時間、給氧時間及呼吸暫停發生次數比較，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組高于聯合組。但兩組間住院時間差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 兩組相關并發癥發生情況

聯合組BPD 發生率較對照組低（P＜0.05），兩組間其他并發癥發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表2 兩組間機械通氣及給氧時間的比較 （±s）

表2 兩組間機械通氣及給氧時間的比較 （±s）

組別 n 機械通氣時間/d 給氧時間/d 住院時間/d 呼吸暫停/次聯合組 47 4.26±3.07 5.49±5.22 29.96±19.45 3.42±4.07對照組 53 6.25±5.95 9.28±9.15 24.21±10.82 7.67±2.83 t 值 -2.135 -2.582 1.854 -5.998 P 值 0.036 0.012 0.067 0.000

表3 兩組各并發癥的發生率的比較 例（%）

續表3

3 討論

新生兒RDS 典型的臨床表現一般為生后6 h 內出現呼氣性呻吟、吸氣三凹征、呼吸窘迫，病情呈進行性加重趨勢，繼而出現呼吸暫停、青紫、呼吸衰竭等[3]。對RDS 治療，主要措施有產前預防、產房復蘇、PS治療、機械通氣、并發癥治療等。RDS 的防治目標是盡早干預、盡可能提高早產兒的存活率，同時最大程度爭取減少潛在不良反應，早產兒如果存在RDS風險，推薦生后先使用持續正壓通氣（continuous positive airway pressure,CPAP），如有RDS 癥狀可早期選擇性使用PS，盡可能避免機械通氣或縮短機械通氣時間。如果有RDS 癥狀，FiO2＞0.30 才能維持正常TcSO2，推薦INSURE 技術予以PS 治療[4]。盡管治療手段不斷成熟，RDS 患兒仍然可能會出現PDA、PPHN、肺部感染、肺出血等并發癥，遠期還會有支氣管肺發育不良風險，影響生存質量，增加家庭及社會壓力。因此，如何改良治療方案以及改善早產兒遠期預后是目前NICU 醫生考慮首要問題。

枸櫞酸咖啡因屬于甲基磺嘌呤類藥物，在藥效上類似于茶堿類，但與茶堿類相比起來有較多的優點，比如有更大的安全治療濃度范圍、更長的半衰期、給藥方便以及副作用少等[5]，枸櫞酸咖啡因主要是作為中樞神經系統刺激劑而發揮作用，可能的作用機制包括：①刺激呼吸中樞，可以使得呼吸神經元產生增加，該作用在新生兒期尤其重要[6]，對預防呼吸暫停和興奮呼吸主要是通過抑制腦干呼吸中樞的吸氣神經細胞腺苷受體而發揮作用，從而提高機體對血CO2升高的敏感性，增加每分通氣量，同時可能會降低缺氧所導致的呼吸抑制[7]；②改善膈肌收縮力和氣道功能，有報道顯示極低出生體重兒在使用負荷劑量的枸櫞酸咖啡因30 min 后，可以增加膈肌的電活動[8]，枸櫞酸咖啡因可用于支氣管擴張功能，在一組合并有BPD 的早產兒中使用枸櫞酸咖啡因證實枸櫞酸咖啡因可以提高呼吸功能[9]。枸櫞酸咖啡因在治療早產兒呼吸暫停中的療效已被臨床指南推薦使用[10-11]。

有文獻提出，枸櫞酸咖啡因具有抗炎作用，除增強呼吸神經輸出，抑制炎癥是枸櫞酸咖啡因在新生兒使用中發揮益處的最可能機制，最近3 次的動物模型研究支持之一觀點，其中一項早產兔的研究顯示枸櫞酸咖啡因可以逆轉由于高氧暴露導致的功能性和結構性肺損傷[12]。鑒于上述作用機制對一些需較長時間機械通氣的早產兒，尤其是極低出生體重兒及超低出生體重兒，可以在一定程度提高拔管的成功率，降低撤機失敗率，同時可以縮短機械通氣時間及給氧時間。曾有大樣本的隨機對照試驗證實枸櫞酸咖啡因可以縮短機械通氣的持續時間并可以降低BPD 的發生率，并且該患兒隨訪至5 歲并未發現該藥物的遠期不良反應[13]。因此除應用于早產兒呼吸暫停治療外，新生兒學專家也推薦枸櫞酸咖啡因作為新生兒呼吸治療的重要部分，主要用于RDS 的治療[14]，無創正壓通氣下為減少呼吸暫停風險也推薦使用[15]，推薦最終目標是盡可能避免機械通氣或縮短機械通氣時間。

本研究結果顯示，枸櫞酸咖啡因治療組的機械通氣及給氧時間均較對照組短，呼吸暫停發生次數較對照組少，另外BPD 的發生率治療組患兒較對照組低，該結果在早期的針對枸櫞酸咖啡因的研究中就曾經被證實過[16]，與其他文獻一致，顯示枸櫞酸咖啡因在RDS 中的有效作用。雖然住院時間、院內感染及相關并發癥發生率之間無差異，考慮與早產兒胃腸喂養、免疫機制不穩定等多種混合因素有關。另外本研究中顯示兩組患兒PDA、PPHN、肺部感染及肺出血發生率無差異。

與枸櫞酸咖啡因可能相關的不良反應包括：對心臟的不良反應，如心動過速、血壓升高等，對中樞神經系統的刺激作用，例如煩躁不安、易激惹、驚厥及顫抖等，對胃腸道的影響，例如壞死性小腸結腸炎等。在研究中觀察到的相關并發癥可能與早產本身或者一些疾病相關，也可能與枸櫞酸咖啡因相關，但這兩者之間區別起來比較困難，心動過速是所報道的枸櫞酸咖啡因相關不良反應中最常見的，但近期有研究認為常規劑量的枸櫞酸咖啡因對心臟的心率變異性、心率及血壓等方面無明顯有害的影響[17]。枸櫞酸咖啡因可減慢腸系膜動脈的血流流速，這與NEC 的發生可能相關，但本研究中相關的并發癥發生率兩組比較無差異，因此，枸櫞酸咖啡因在RDS 的應用中是比較安全的。

隨著研究的深入，近期還有研究指出，枸櫞酸咖啡因除上述作用外，還具有腦白質保護作用，有動物實驗證實慢性缺氧可以通過激活腺苷受體而導致腦室旁白質損傷，因此枸櫞酸咖啡因可以通過拮抗腺苷受體而對腦白質產生保護作用，同時給新生小鼠使用枸櫞酸咖啡因可以逆轉缺氧導致的異常少突膠質細胞變成熟[18]，本研究也隨訪本組中早產兒，因為時間間期短，數據還在收集中，本文中未顯示神經系統遠期隨訪結果。櫞酸咖啡因的早期預防性應用不僅可以減少機械通氣的使用并且可以增加無創正壓通氣的成功率，而且可能減少其他的早產相關并發癥[19]。預防性應用在許多的NICU 中被推廣，后續更深入的研究仍需開展。