腔鏡下肝臟腫瘤微波消融術聯合肝動脈化療栓塞術對中晚期原發性肝癌的療效觀察*

李 崗，吳龍鳳△，鄭 旦

(杭州市腫瘤醫院：1.腫瘤外一科；2.藥劑科 310000)

原發性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是我國常見的消化系統惡性腫瘤之一，其發病率和病死率分別位居各類惡性腫瘤的第3、2位[1]。相關調查顯示，全球每年新發肝癌病例中我國患者占50.5%[2]。研究證實，PHC具有惡性程度高、早期癥狀不典型、病情進展快等特點，且近年來發病率呈逐年上升之勢，嚴重威脅患者的生命安全[3]。同時，多數PHC患者確診時，病情已進展至中晚期，失去手術治療的最佳時期，預后差，5年生存率較低，因此臨床多采用肝動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization，TACE)作為基礎治療方法。但TACE術后患者可出現血管內皮生長因子(VEGF)水平升高，治療效果有待進一步提升。有報道顯示，腹腔鏡下肝臟腫瘤微波消融術(microwave ablation，MWA)在中晚期肝癌患者中治療效果較好[4]，而目前關于TACE聯合腹腔鏡下MWA對中晚期PHC患者近遠期療效的相關報道較少，作者就此展開研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院腫瘤外科2015年6月至2017年6月收治的中晚期PHC患者100例，納入標準[5]：(1)均符合2011年版《原發性肝癌診療規范》中關于中晚期PHC的診斷標準；(2)均經CT或磁共振成像(MRI)檢查確診為PHC；(3)肝功能分級(Child-pugh)為A～B級；(4)預計生存期超過3個月；(5)不愿意接受開腹的中晚期PHC患者；(6)年老或身體虛弱無法耐受手術者；(7)均滿足TACE指征。排除標準：(1)術前肝、腎功能異常者；(2)合并嚴重感染、感染性腦病及消化道出血者；(3)精神異常、認知功能障礙者。依據不同治療方法分為TACE組和聯合組(TACE+MWA)，各50例。聯合組患者年齡32～80歲，平均(48.75±4.42)歲；男24例，女26例；病灶數目單發27例，多發23例；腫瘤直徑2.7～6.8 cm，平均(4.3±1.0)cm；肝功能分級A級26例，B級24例；按國際抗癌聯盟(UICC)TNM分期：Ⅰ期32例，Ⅱ期18例，無Ⅲ期病例；其中12例發生肝外轉移，16發生血管侵犯。TACE組患者年齡30～78歲，平均(47.57±4.87)歲；男25例，女25例；病灶數目單發26例，多發24例；腫瘤直徑3.0～7.0 cm,平均(4.5±1.1)cm；肝功能分級A級27例，B級23例；按UICC TNM分期：Ⅰ期30例，Ⅱ期20例，無Ⅲ期病例；其中11例發生肝外轉移，17發生血管侵犯。兩組性別、年齡、病灶數目、腫瘤直徑、肝功能分級、TNM分期、肝外轉移、血管侵犯等一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1治療方法 所有患者入院后均給予常規檢查，包括甲胎蛋白(AFP)、凝血功能、肝腎功能及血常規等，而后進行TACE術。股動脈穿刺采用Seldinger穿刺法，數字減影血管造影(DSA)后確定患者腫瘤大小、數目、位置及血供，向腫瘤供血動脈內注射150 mg奧沙利鉑[齊魯制藥(海南)有限公司，國藥準字H20093168，規格50 mg]，40 mg吡柔比星(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20045983，規格10 mg)，5～15 mL碘化油(煙臺魯銀藥業有限公司，國藥準字H37022398，規格10 mL)。若患者有動靜脈瘺則先填塞吸收性明膠海綿后對腫瘤動脈進行栓塞，術后給予患者常規保肝、水化及對癥治療等。聯合組在TACE基礎上給予腹腔鏡下MWA進行治療，具體操作如下：給予患者全身麻醉采用氣管內插管建立氣腹，將腹腔鏡放置于臍上緣戳孔處行腹腔內全方位掃描，根據術前肝臟3D-CT掃描結果并在腹腔鏡超聲(laparoscopic ultrasound，LUS)配合下進一步確認患者病灶部位、數量、大小及腹腔內腫瘤轉移情況，根據判斷結果確認行單純MWA或腹腔鏡下MWA，確定采用微波消融針腹腔內入路或腹腔鏡下消融針經皮入路。操作位置確認后將相應器械及消融針置入戳孔處，在 LUS配合腹腔鏡直視下實施腫瘤穿刺至中心部位進行MWA。聯合組先進行MWA治療后再進行TACE治療，所有患者在前一次治療完成28 d內進行CT掃描，對于掃描結果為痊愈(CR)/有效(PR)者，進行1個月的追加CT隨訪；對于穩定(SD)/惡化(PD)者則繼續進行TACE治療。

1.2.2觀察指標 (1)比較兩組近期療效；(2)比較兩組1、2年的復發率及生存情況；(3)比較治療前后兩組患者的血清甲胎蛋白異質體(AFP-L3)、VEGF、S100鈣結合蛋白A4(S100A4)水平；(4)比較兩組并發癥發生率。

1.2.3檢測方法及療效標準 (1)檢測方法：在治療前及2個周期(56 d)TACE治療完成后抽取患者空腹外周靜脈血液5 mL，3 000 r/min離心15 min，分離血清，進行血常規檢測。AFP-L3、VEGF水平檢測采用酶聯免疫吸附法(ELISA)，采用酶聯免疫雙抗體夾心法檢測S100A4水平，試劑盒由上海滬震實業有限公司提供，所有操作步驟嚴格按照說明書進行。(2)療效標準：比較兩組治療前、首次TACE術后1個月及完成腹腔鏡MWA治療1個月后CT/MRI復查的影像學資料。參照mRECIST標準進行療效評估：①CR，動脈增強期所有病灶無增強；②PR，所有目標病灶動脈期對比增強病灶直徑之和至少縮小30%；③SD，目標病灶變化介于PR和PD之間；④PD，所有目標病灶動脈期對比增強病灶直徑之和至少增加20%，或出現新病灶。總有效率=(CR例數+PR例數)/患者總例數×100%。

1.2.4隨訪 治療完成后1個月給予患者血常規、肝功能等復查及CT/MRI掃描，隨后3、6、12、18、24、36個月返院復查，共隨訪3～36個月，至本研究隨訪終點，無患者失訪。

2 結 果

2.1兩組TACE治療次數比較 聯合組患者共采用268次TACE治療，平均每例患者(5.36±2.66)次，TACE組患者共采用284次TACE治療，平均每例患者(5.68±1.96)次，兩組TACE次數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2兩組近期療效比較 聯合組近期總有效率為78.00%，高于TACE組的46.00%，差異有統計學意義(χ2=10.87，P=0.00)，兩組近期療效見表1。

表1 兩組近期療效比較[n=50，n(%)]

2.3兩組隨訪結果比較 聯合組和TACE組中位生存期分別為28、20個月，聯合組2年內的生存率高于TACE組，復發率低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組隨訪結果比較[n=50，n(%)]

2.4兩組治療前后血清AFP-L3、VEGF及S100A4水平比較 治療前兩組血清AFP-L3、VEGF及S100A4水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后聯合組血清AFP-L3、VEGF、S100A4水平均低于TACE組，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表3。

2.5兩組并發癥總發生率比較 TACE組主要并發癥為胃腸道反應(6例)、膽紅素升高(4例)、膽囊炎(2例)，并發癥總發生率為24.0%(12/50)；聯合組主要并發癥為胃腸道反應(9例)、膽紅素升高(7例)、膽囊炎(6例)，并發癥總發生率為44.0%(22/50)。聯合組并發癥發生率高于TACE組，差異有統計學意義(χ2=4.46，P=0.03)。

表3 兩組治療前后血清AFP-L3、VEGF及S100A4水平比較

a：P<0.05，與同組治療前比較

2.6兩組生存曲線比較 兩組生存曲線見圖1，經Log-Rank檢驗，聯合組生存率高于TACE組，差異有統計學意義(P=0.045)。

圖1 兩組生存曲線

3 討 論

中國肝癌患者新發數量及死亡數量目前占全世界總數54.3%和51.3%，其中僅20%左右的患者能夠進行手術切除[6]。TACE是目前臨床治療無法手術或復發性肝癌的基礎方法。研究發現，TACE治療肝癌療效確切，但對于缺乏血供腫瘤的療效并不理想，且多次反復的TACE治療存在惡化肝功能、加重肝硬化程度等缺點[7]。近年來，腹腔鏡MWA被運用于臨床PHC治療且療效良好，本研究旨在探討腹腔鏡MWA聯合TACE治療與單純TACE治療中晚期PHC患者的近遠期療效。

采用腹腔鏡MWA治療中晚期PHC，其基本原理為插入肝臟微病灶的聚能針頭釋放的微波，產生較高的聚焦熱量，加熱局部微病灶使溫度上升至65 ℃以上，達到促進腫瘤微病灶組織壞死的目的[8]。對于高溫滅活的腫瘤細胞，能夠促使機體產生熱休克蛋白。相關研究顯示，熱休克蛋白可促進機體免疫功能的提升，對腫瘤擴散有一定抑制作用[9]。此外，任同良[10]指出，高能聚焦熱量能夠使細胞p53等基因發生突變，對腫瘤細胞凋亡過程具有促進作用。對于中晚期PHC患者而言，AFP-L3是評價患者肝癌細胞生物學惡性程度的重要指標。PHC患者的AFP-L3水平明顯高于良性肝病患者，其靈敏度高達94%[11]，在高危人群中具有發現直徑小于2 cm肝癌的能力。而薄維波等[12]指出，AFP-L3可作為評估PHC患者預后的重要指標。S100A4是一種Ca2+結合蛋白，其在干細胞和多種腫瘤細胞等增殖細胞內高度表達。相關研究表明，S100A4蛋白表達與肝癌的發生、發展具有密切關系，其對肝癌細胞的轉移、侵入及瘤區血管的生成具有促進作用，在臨床中可作為評估肝癌患者預后指標之一[13]。本研究中，治療后聯合組血清AFP-L3、S100A4水平明顯低于TACE組(P<0.05)，說明在TACE基礎上聯合微波消融能夠降低患者血清AFP-L3、S100A4水平。VEGF又叫血管通透性因子，是一種由平滑肌細胞和垂體濾泡星狀細胞產生和分泌的血管生長相關肽[14]。研究表明，VEGF作用于血管內皮細胞，可以促進其增殖，增強血管內皮通透性，促進新生血管生成[15]。徐智鋒等[16]指出，微波本身具有一定高能量，對肝臟正常細胞也具有一定損傷，故在MWA術后3 d內可發現患者血清VEGF水平明顯高于治療前。本研究中所采集的患者血液標本為術后56 d，結果顯示，聯合組患者VEGF水平及肝功能指標均明顯低于TACE組，說明TACE聯合MWA遠期治療效果更好，使VEGF維持更低水平。在術后并發癥方面，聯合組較TACE組出現更多的術后并發癥，分析后認為，在對近肝表面有病灶的患者進行治療時，使用微波聚能針頭可能對周圍毗鄰組織產生熱損傷，影響膽管、腸道及肝功能，使患者出現高膽紅素血癥及其他并發癥。本研究中聯合組近期總有效率為78.00%，明顯高于TACE組的46.00%，聯合組2年內的生存率高于TACE組，復發率低于對照組，差異均統計學意義(P<0.05)，且聯合組中位生存期高于TACE組，說明在TACE藥物治療的基礎上，增加微波消融，能夠在近期內縮小病灶，且遠期效果更好，延長了患者中位生存期，提高了存活率。

綜上所述，MWA聯合TACE治療中晚期PHC患者近期療效好，能夠降低患者血清AFP-L3、VEGF、S100A4水平，延長患者中位生存期，但并發癥較多，臨床應根據患者情況合理采用。