納米抗腫瘤藥物及其研究進展

賀瑞 甘楊子 鐘克焱 黃凌

【摘要】納米抗腫瘤藥物具有增加疏水性、保護藥物在循環過程中不被降解、降低藥物與生理環境的作用、增加藥物在病灶部位的富集，增強藥物的分布與釋放可控性、提高組織滲透性等作用優勢。但是目前上尚沒有一種理想的增效、減毒納米抗腫瘤藥物載體，存在許多技術難點。納米抗腫瘤藥物按照敏感響應載體的性質，大體可以分為活性氧自由基敏感藥物、乏氧敏感性藥物、R0S敏感的納米藥物、pH響應型納米藥物、超聲響應型納米載體藥物、光響應型納米載體藥物、磁場響應藥物、熱響應藥物、酶刺激響應藥物等，不同藥物各有優劣。目前許多納米抗腫瘤藥物已進入，臨床試驗階段，納米抗腫瘤藥物是未來抗腫瘤藥物發展方向。

【關鍵詞】腫瘤;納米;耐藥;毒性

腫瘤己成為一種常見的慢性病，在我國成為第二大死亡病因，因人口平均年齡的增長、致癌危險因素的增多、生活方式的轉變、糖尿病等相關疾病發生率上升，惡性腫瘤發病率也呈快速上升趨勢。用藥是治療腫瘤的主要方法，目前腫瘤治療方法仍然以放化療、外科手術為主，這些方法盡管一定程度可以緩解腫瘤的生長，但是也存在明顯不足，放化療的毒副作用非常顯著，給患者帶來較大的痛苦。尋找新型、有效、安全的腫瘤治療方法是當前腫瘤治療領域的首要任務。納米藥物是指以納米級的生物材料為載體的藥物，為腫瘤治療提供了新的方向。本文嘗試就納米抗腫瘤藥物及其研究進展進行概述。

1納米抗腫瘤的優勢、存在問題

1.1納米抗腫瘤的優勢

大量研究顯示，納米藥物相較于普通載藥系統藥物，可以改變藥物藥代動力學、藥理學特征。主要包括以下幾個方面：①增加疏水藥物，從而提高藥物服用后的溶解性，從而提高藥物的生物利用度;②可以保護藥物在循環過程中不被降解，從而提高藥物的穩定性;③降低藥物與生理環境的作用，延長體內循環時間，從而延長藥物的平臺期;④使藥物在病灶部位的富集，降低毒副作用;⑤控制藥物的分布、釋放，實現特異性的腫瘤治療;⑥提高組織滲透性，清除生物屏障對藥物的阻礙。

目前，美國食品與藥品管理局己批準了9種納米藥物，且均為抗腫瘤藥物，如阿霉素脂質體、白蛋白一紫杉醇、mPEG-PDLLA紫杉醇試劑，臨床研究顯示這些藥物相較于傳統載體載藥，可以減少毒副作用，有一定的程度的增效作用。目前全世界被批準進入臨床研究的納米抗腫瘤藥物超過千余種。蔡杰等一項食管癌局部注射紫杉醇一納米碳后淋巴趨向性及藥物濃度的前瞻性非隨機對照研究顯示，載體可以提高化療藥物局部注射后淋巴結藥物濃度，類似的研究越來越多。納米抗腫瘤藥物是大勢所趨，在未來將取代傳統的抗腫瘤藥物。

1.2納米藥物的局限性

納米藥物也不可避免存在局限性，受限于目前的合成技術，納米抗腫瘤的藥物普遍存在病灶部位有效藥物濃度過低情況。納米藥物經靜脈應用，通過EPR效應富集在腫瘤部位，單若想要在細胞內釋放藥物，并達到理想的濃度、生物利用度，還存在許多技術難點，主要體現在以下幾個方面：①納米藥物容易被血液大量稀釋，導致穩定性下降，從而影響藥物在腫瘤細胞周圍富集，影響靶向作用。納米載藥體系載體的粒徑形態及表面理化性質、系統對腫瘤組織的血流灌注和腫瘤組織微生化環境都是腫瘤EPR效應的主要影響因素;②納米藥物的滲透性較差，腫瘤因惡性特征，細胞間基質、流體壓力高，從而導致納米藥物無法有效的滲透進入細胞內;③延長體內循環時間、細胞內吞效應存在矛盾，對納米藥物表面進行修飾處理，盡管可以減少代謝，減少被吸附，延遲平臺期，但是也阻礙了細胞內吞作用;④藥物在細胞內釋放影響因素較多，控制難度大。

2納米抗腫瘤藥物類型

目前，納米抗腫瘤藥物按照敏感響應載體的性質，大體可以分為活性氧自由基敏感藥物、乏氧敏感性藥物、R0S敏感的納米藥物、pH響應型納米藥物、超聲響應型納米載體藥物、光響應型納米載體藥物、磁場響應藥物、熱響應藥物、酶刺激響應藥物等。Zhang課題組嘗試研發主鏈中含有硒鍵的三嵌段聚合物聚乙二醇一聚氨酯一聚乙二醇，這種載體能在H202下實現藥物釋放，賦予載體R0S敏感性。活性氧自由基敏感藥物主要介質包括硒、碲、芳香基硼酸酯、硫醚鍵、縮硫酮鍵、乙烯化硫醚等。乏氧是腫瘤內部的重要特征，這與腫瘤內部的對氧的需求非常強有關，乏氧是腫瘤重要的微環境特征，乏氧敏感的納米藥物主要含有醌、硝基衍生物、偶氮衍生物、金屬復合物等，Xu課題組報道了一種p一硝基苯（p-nitr0phenyl）修飾的乏氧敏感NIR熒光探，以用于乏氧的檢測，奠定了乏氧檢測載體設計的基本的思路。Zhang等組裝了一種聚合物，采用組裝形成膠束包載D0X，體外細胞研究顯示，當載體進入乏氧細胞，膠束溶解，釋放了載體內的藥物，實現了抗腫瘤的作用。腫瘤微環境與pH關系密切，一種簡單的思路是利用pH相應靶向引導藥物在腫瘤細胞外釋放。超聲可以定位較深部位組織，具有毫米精度，通過超聲波觸發藥物釋放也不失為一種思路，Rap0rt等嘗試利用超聲波破壞納米藥物的穩定，實現紫杉醇的定時定點釋放，另有報道顯示超聲波可以增強血管瞬態滲透性，增強細胞對藥物分子的吸收能力。光響應納米藥物是當前納米抗腫瘤藥物主要設計思路，光動力治療的己經成為一種重要的疾病治療方法，當然也包括惡性腫瘤，其可以激活光敏劑，將能量轉移到周圍的氧分子，從而發揮抗腫瘤作用。在藥物遞送系統中，光成用于觸發藥物釋放的方法，相較于其他觸發方式，光動力觸發可控性強，可以明顯的提升藥物的靶向性，將PDT與具有腫瘤微環境敏感（如R0S、乏氧）納米藥物聯合使用，可以發揮協同作用。近年來，UCNPs是光響應型納米藥物的研究熱點，其可以將N/R轉換為紫外、可見光。Ya0等設計了一種UCNP的偶氮苯脂質體納米結構，其可以吸收紅近紅外光轉化為紫外、可見光，連續地轉動為藥物釋放提供動力，極大的提升的藥物可控釋放。張等設計了一種載藥系統，以3一硝基一苯甲酸衍生物鏈（CNBA）為門，可以通過紫外線控制CBNA鍵，從而控制藥物的釋放。對于溫度響應的載藥體系，目前研究仍然較少，但是成果豐富，如PNIPAm-c0一PEI、P（NIPAAm-co-MMA）、PDMAEMA-PPOPDMAEMA等。另有學者設備了一種具有谷胱甘肽響應能力的二硫鍵型聚合物PNIPAM-SS-BOC，是一種良好的溫度敏感載藥體系。

3納米抗腫瘤藥物載體材料類型、載藥方式

納米抗腫瘤藥物的種類比較復雜，理論上高表面積、體積比，可以實現高配體密度用于靶向腫瘤部位。目前用于抗腫瘤藥物載藥的材料主要包括聚合物偶聯物、聚合物納米顆粒、脂質載體如脂質、體和膠束、樹枝形大分子、碳納米管和金納米顆粒、納米殼和納米等。目前己得到臨床應用的納米抗腫瘤藥物主要針對多柔比星、喜樹堿、紫杉醇、鉑酸鹽。目前針對載藥體系的藥理學研究也比較集中，研究新體系的目的在于增效、減毒。目前比較熱點的體系是聚合物膠束藥物載體，目前己研發了多種親水和非離子聚合物，如N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）共聚物、聚-L-谷氨酸、聚乙二醇（PEG）和葡聚糖等。納米抗腫瘤藥物載體載藥的方式也較多，包括物理包埋法、透析法、水包油乳化法、固相分離法、微相分離法等，不同方法各有優劣，適用于不同的藥物以及載藥體系。

4小結

目前許多納米抗腫瘤藥物己進入臨床試驗階段，納米抗腫瘤藥物是未來抗腫瘤藥物發展方向。但是理想的抗腫瘤納米載藥體系并不多，藥物載體研究越來越細化，抗腫瘤藥物本身也處于不斷發展之中，不同藥物起效機制、藥代動力學特征、針對腫瘤存在較大的差異，對納米載藥體系提出了新的要求，進一步加大的載藥體系研發的難度。研發機構不僅需要對經典的抗腫瘤藥物設計載藥體系，還需要結合抗腫瘤新藥的研發、新的抗腫瘤藥物起效機制，設計載藥體系。

（通訊作者：黃凌）