中藥顆粒劑的研究進展

曾春姣

【摘要】中藥顆粒劑已成為一種中藥的中藥劑型，具有方便服藥、藥材間質(zhì)量差異小、成產(chǎn)成本低等優(yōu)勢，企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)都不斷推出新的顆粒劑。中藥顆粒劑的制作流程基本成熟，目前國內(nèi)外使用的中藥顆粒劑生產(chǎn)工藝、流程大同小異，差異主要集中在體現(xiàn)在質(zhì)控水平、有效成分回收率、生產(chǎn)效率、制粒粒徑以及性狀控制、標準化上。中藥顆粒劑的藥學研究，主要為療效分析、質(zhì)量控制、藥理學研究少，高水平、有深度的研究較少，顆粒劑質(zhì)量控制難度大。今后，生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)需要加強顆粒劑生產(chǎn)流程與工藝、質(zhì)量控制管理，將生產(chǎn)流程工藝管理、藥物質(zhì)量控制、成本管理、藥理學研究有機結(jié)合起來。

【關鍵詞】中藥;顆粒劑;制藥;質(zhì)量控制;藥理學

中藥是傳統(tǒng)醫(yī)藥重要組成部分，用藥形式豐富多樣，其中湯劑最為人所熟知、認可，但是湯劑煎煮方法復雜、服用不變，顆粒劑因此應運而生。但是當前中藥顆粒劑發(fā)展時間并不長，相關制藥技術、質(zhì)控、藥理學研究人類比較滯后，本文就此進行探討。

1中藥顆粒劑的基本情況

中藥顆粒劑目前己成為中藥最常用的劑型，超過了煎劑，在中醫(yī)藥專科醫(yī)院，藥房提供的往往也是顆粒劑，通過單藥顆粒劑調(diào)配為處方，替代煎劑，使用方便，受到社會大眾的歡迎。藥品生產(chǎn)企業(yè)也嘗試進行處方顆粒劑的制作，截止2017年中國中藥配方顆粒劑的市場達到130億元人民幣，年增長率達到30%，經(jīng)濟效益十分可觀。中藥顆粒劑在全國各大醫(yī)院也得到廣泛使用。目前國內(nèi)CDFA批準了6家企業(yè)生產(chǎn)中藥配方顆粒劑，各大醫(yī)院也陸續(xù)開發(fā)自身的處方顆粒劑。中藥配方顆粒劑，符合中醫(yī)辨證論治的特點，保留了湯劑的優(yōu)點，縮短的使用時間，提高了使用效率，同時適應了機械化生產(chǎn)，節(jié)約了原材料，降低了制劑成本。顆粒劑便于保管、攜帶，實現(xiàn)精準的質(zhì)量控制，克服了藥材質(zhì)量間差異，同時有助于減少損耗，節(jié)約空間，同時提升患者的用藥依從性。但是目前，對于中藥顆粒劑的生產(chǎn)、質(zhì)控、藥理學研究人類比較滯后，甚至對于顆粒劑的定義也缺乏明確的標準。

2中藥顆粒劑的制作

當前中藥顆粒劑的制作流程大致成熟，可以概括為原料藥提取、濃縮和干燥、添加輔料、造粒、分裝五個流程。其中原料藥的提取，一般采用水為溶劑，采用煎煮方法對有效成分進行提取，而后進行過濾、合并濾液，或采用離心，去除絕大多數(shù)纖維素等雜質(zhì)后，低溫蒸發(fā)濃縮為膏狀，采用“雙提法”對發(fā)揮油比較多的藥材有效成分進行提取。提取成功后，對液體進行加壓壓縮，采用不同的干燥工藝獲得浸膏粉末，工藝生產(chǎn)用的工藝包括一步造粒法、噴霧干燥法、減壓干燥法。干燥后，添加糖類等輔料，賦予藥物口味、穩(wěn)定的性狀。然后進行制粒、分裝。目前國內(nèi)外使用的中藥顆粒劑生產(chǎn)工藝、流程大同小異，差異主要集中在體現(xiàn)在質(zhì)控水平、有效成分回收率、生產(chǎn)效率、制粒粒徑以及性狀控制上。近年來，對顆粒劑的改性、微粒化稱為熱點，微粉劑是指顆粒的平均直徑達到微米（um）級粉末制劑，微粉劑在藥物利用度、腸道吸收上有明顯的優(yōu)勢。

3藥學研究

3.1療效分析

目前針對中藥顆粒劑的療效研究非常多，也是主要研究內(nèi)容，大量研究顯示，中藥顆粒劑的療效與煎劑相近，甚至略優(yōu)。當然需要注意的是，這些研究的可信度成疑，主要為醫(yī)院自行制作的顆粒劑、生產(chǎn)商新生產(chǎn)的配方顆粒劑。但需要注意的是，患者服用微粉劑中導致有效成分流失的主要原因是沖服過程中的顆粒沉淀、藥液殘留，而傳統(tǒng)的大粒徑顆粒劑，顆粒易于沉淀、藥液殘留多，不利于有效成分的充分利用，這可能會影響有效成分吸收從而影響療效，療效差異來助于服藥差異，而不是藥物的藥理學差異本身。

3.2質(zhì)量控制

從目前國內(nèi)的中藥顆粒劑的藥物質(zhì)量報告來看，藥材的質(zhì)量有了明顯的提升，但是整體合格率仍然并不理想，不足80%，常見的問題包括偽品冒充正品、混淆品問題、非法染色、非法增重、硫熏過度、霉變問題、重金屬超標、非法添加等。在制備過程中，質(zhì)控并不到位，各個企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)都有自身的標準進行生產(chǎn)工藝制定，在藥物的提取溶劑、提取的時間、提取原料與提取劑的配比、敷料的品種與量、干燥工藝、制粒上都存在明顯的差異。而生產(chǎn)工藝對藥物的有效成分含量、有效成分的配比、藥理學都存在影響。從其他文獻報道來看，氣流粉碎機粉碎至微粉劑并不會影響藥物的有效成分含量，不會破壞有效成分分子結(jié)構(gòu)（不排除極少量的分子被破壞）。以黃連為例，對黃連小檗堿的含量控制標準存在較大的差異，從7%～15%都有，這會直接影響顆粒劑的藥性。中藥顆粒劑的粒徑、均一度會影響溶解度、崩解速度與腸黏膜的接觸面積，從而影響吸收與作用的時間。在藥物的包裝上，合格率更低，不足1%。國內(nèi)尚無統(tǒng)一的中藥顆粒劑包裝質(zhì)控標準，常采用統(tǒng)一的標準，耗材以塑料紙為主，不同藥材的顆粒保存條件存在差異，采用統(tǒng)一的標準，顯然并不合適。包裝還會影響劑量的控制，特別是在兒科用藥，用量較少，包裝不當會導致劑量適當，出現(xiàn)劑量不均勻情況，從而影響藥物的配伍效果。

目前針對顆粒劑的質(zhì)量控制仍然以實驗室色譜分析為主，但是與煎劑一樣，質(zhì)控難度非常大。中藥顆粒劑的成分非常復雜，加上生產(chǎn)工藝標準化不足，無法有效的評價顆粒劑的有效成分含量，也缺乏明確的標準。質(zhì)量控制主要取決于生產(chǎn)商（醫(yī)院）自身對顆粒劑的質(zhì)量偏差進行管理，抽檢分析主要有效成分含量。從國外（主要是日本）來看，對于顆粒劑的質(zhì)量管理依賴于生產(chǎn)標準化，在這種一方面中國的中藥顆粒劑生產(chǎn)標準化任重道遠，這直接給質(zhì)控平添了許多困難。

3.3藥理學特點

有關于中藥顆粒劑的藥理學研究主要集中在指紋圖譜、溶解以及吸收上，研究也以體外實驗為主。顆粒劑的藥理學特點不僅僅與有效成分、敷料等因素有關，還與其性狀有關。以微粉劑為例，的藥理學特點藥物的直徑更小，溶解度高，直接口服，微粒每單位藥劑與胃腸道黏膜的接觸面更大，有助于胃腸道的吸收，提高其在消化液中的溶解效率。

4研究方向

4.1生產(chǎn)流程與工藝、質(zhì)量控制

需要重視原料藥的質(zhì)量管理，不僅需要重視有效成分的含量管理，還需要重視殘留物的控制。當前中藥原料藥的重金屬、農(nóng)藥殘留問題非常嚴重，需要明確原料藥的有效物質(zhì)的殘留標準限。在生產(chǎn)流程、工藝上，需要重視標準化，明確生產(chǎn)工藝的關鍵參數(shù)，如飲片質(zhì)量的鑒定和投入量、提取采用的溶劑類型及用量、提取的時長和次數(shù)、添加輔料的種類和用量、顆粒的粒度、包裝規(guī)格等，將生產(chǎn)流程工藝管理、藥物質(zhì)量控制、經(jīng)濟成本有機的結(jié)合起來，建立配方顆粒指紋圖譜。對于一些有效成分難以煎出需要制成粉末的藥材，應制定相應的質(zhì)量標準，需要特殊制備工藝的藥品質(zhì)量需要做好均一可控。

4.2藥理學研究

中藥藥理學研究應從以下幾個方面開展：①煎劑、顆粒劑中可以利用的有效成分含量，有效成分的提取率;②煎劑、顆粒劑在腸道中的被吸收情況，開展更多的動物實驗、代謝組學、血液生化指標分析，深入分析有效成分的含量、指標之間的關系;④此外還需要注意的是，藥物顆粒大小會影響藥物的外觀、質(zhì)量、味道、含量、穩(wěn)定性以及生物利用度，需要探索合理的粒度，或直接改進制粒技術，從而調(diào)控藥物的吸收、代謝，影響藥物的吸收，進而影響療效。一般而言，有刺激性的藥物，粒度越小，刺激性越大，粒徑越小，其釋放的速度、吸收越快，這可能與會影響血藥濃度的平臺期，從而影療效響。需要考察粒徑等性狀特征對藥物性質(zhì)、藥理學、生物利用的影響。

5小結(jié)

中國中藥顆粒劑的研究仍然非常滯后，生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)將研究集中在處方顆粒化、有效性驗證上，對于顆粒劑的藥理學、生產(chǎn)工藝參數(shù)控制與優(yōu)化上比較滯后。生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)需要加強顆粒劑生產(chǎn)流程與工藝、質(zhì)量控制管理，將生產(chǎn)流程工藝管理、藥物質(zhì)量控制、成本管理、藥理學研究有機結(jié)合起來，為中藥顆粒劑發(fā)展奠定基礎。