慢性阻塞性肺疾病的成因及其治療的困惑與希望

任成山 王關(guān)嵩 錢桂生

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的特征是一種常見的以持續(xù)呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限，呈慢性和進行性發(fā)展，通常與有毒顆粒物或有害氣體的顯著暴露引起的氣道和/或肺泡異常相關(guān)[1-3]。呼吸系統(tǒng)癥狀包括呼吸困難、咳嗽和/或咳痰最為常見，其發(fā)生率和死亡風(fēng)險均很高[4]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organiztion, WHO)估計，全世界約有3.28億 COPD患者[5]，40歲以上的人群患病率為8～10%，因國家和地區(qū)的不同，患病率差異很大，最低患病率為2.1%，最高患病率高達26.1%[6]，是嚴(yán)重危害人類健康的呼吸系統(tǒng)疾病，是目前全球第四大死亡原因[1-2]，到2030年將成為全球第三大死亡原因[7-11]。有研究報道警示，如果吸煙和固體燃料的使用保持現(xiàn)有水平，預(yù)測我國到2033年期間將有6 500萬患者死于COPD及1 800萬死于支氣管肺癌[12]。

在過去的20年間，COPD的基礎(chǔ)研究和臨床實踐已經(jīng)獲得了很大的進展，目前已經(jīng)進行了大量的新藥生產(chǎn)并應(yīng)用于臨床。對COPD患者進行個性化和精準(zhǔn)化治療，建立了肺減容術(shù)(lung volume reduction surgery, LVRS)，其研究成果已證明目前的各種臨床治療方法對COPD患者有一定療效[13-14]。這些研究結(jié)果和臨床上取得的療效推翻了以前認(rèn)為COPD是一種無望治愈性疾病的論點[15-17]。目前認(rèn)為，COPD是一種可以預(yù)防及治療的疾病，通過臨床積極的治療，許多COPD患者癥狀能得到改善，不僅入院率減少，且生活質(zhì)量和存活率也得到很大提高。盡管COPD已有有效的治療措施，但是目前還很難阻止或逆轉(zhuǎn)COPD患病后肺功能受損以及加重的趨勢，也就是說目前還不能治愈COPD。因COPD發(fā)病機制十分復(fù)雜，是多種因素、多個環(huán)節(jié)相互作用的結(jié)果，同時COPD伴有重疊綜合征、以及COPD伴隨疾病多等等[18]，所以給COPD的臨床治療帶來眾多困惑。本文就近年來COPD的成因及其臨床治療的困惑與希望進行論述。

一、COPD成因及發(fā)生發(fā)展

COPD是一種主要的全球性慢性疾病發(fā)病機制十分復(fù)雜[19]。但COPD與氣道及全身炎癥、煙草及環(huán)境暴露、合并重疊綜合征、伴隨疾病及共病、婦女患病率增多、以及COPD罹患支氣管肺癌等，并發(fā)癥及合并癥多，給臨床治療帶來了極大的困惑。

1. COPD與氣道及全身炎癥： 氣道炎癥反應(yīng)是COPD發(fā)病學(xué)的關(guān)鍵因素之一，氣道炎癥是全身炎癥的一部分。目前認(rèn)為COPD是一種復(fù)雜的多成份異質(zhì)性疾病，其特征是慢性全身炎癥，且經(jīng)常與其他伴隨多發(fā)疾病共存，全身性炎癥是COPD患者惡化風(fēng)險的重要決定因素[20-24]。氣道炎癥反應(yīng)在COPD患者肺部中是持續(xù)存在的，即使在COPD發(fā)病階段的早中期，也存在炎癥及炎癥反應(yīng)[25-26]。急性期炎癥反應(yīng)更趨嚴(yán)重，穩(wěn)定期炎癥反應(yīng)也不會完全消失。當(dāng)機體因香煙煙霧、感染及環(huán)境暴露污染等因素刺激時，單核細胞(monocytes)、巨噬細胞(macrophages)及多形核白細胞(polymorphonuclear leukocytes, PMN)等迅速合成并釋放細胞因子(cytokines)，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)和白細胞介素-8(interleukin-8, IL-8)等。

許多研究表明肺部微生物群與COPD之間存在相關(guān)性[27]，但是關(guān)于COPD患者呼吸道微生物群的變化是否與病情惡化或嚴(yán)重程度相關(guān)，一直存在爭議[28]。COPD急性加重期并不是特定的肺部微生物群的改變，而是由加重肺部炎癥引發(fā)的不同生長條件導(dǎo)致的微生物群的失調(diào)[29]。急性細菌感染和COPD病情加重之間的比較，突出說明了為什么導(dǎo)致病情頻繁發(fā)生，以及病情加重的原因是菌群失調(diào)所致，并不是由新的細菌感染。全身炎癥是氣管炎癥從肺部“溢出”進入血液循環(huán)的結(jié)果，而且是COPD涉及多器官及全身的發(fā)生[18，30-31]。當(dāng)然COPD急性感染期間細菌的密度是增高的，雖然在感染期間抗生素治療有明顯的臨床益處，但在病情的惡化期間，這種益處是有限的。銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)病原體引發(fā)COPD感染最為常見，且長期可加速病情惡化，致使COPD患者預(yù)后較差，有時甚至合并細菌與真菌雙重病原微生物感染[32-33]。盡管合理抗生素治療可能有助于延緩COPD病情惡化，但抗生素可引起肺部或全身環(huán)境的變化，最終導(dǎo)致微生物群的失調(diào)，甚至持續(xù)失調(diào)下去[28]。

由于COPD患者長期處于炎癥狀態(tài)，致使小氣道纖維化和閉塞，進而導(dǎo)致生理氣道通氣功能障礙，此種改變比任何肺氣腫的發(fā)生都為早，小氣道纖維化或閉塞的一個潛在機制涉及肺泡上皮細胞的完整性改變[25-26，28]。香煙煙霧和環(huán)境空氣污染物等誘因可觸發(fā)這些改變，誘發(fā)或加重COPD患者炎癥反應(yīng)，造成細胞因子上調(diào)，支氣管黏液生成增加，氣道通透性增高[34]。總之，COPD氣道炎癥是一個復(fù)雜的臨床過程，雖然人們已注意到香煙煙霧與COPD氣道炎癥存在著密切關(guān)系，并且進一步認(rèn)識到慢性炎癥在COPD發(fā)生、發(fā)展過程中的重要性，見圖1[35]。氣道炎癥無論在COPD急性加重期和緩解期均始終存在，其氣道炎癥可能在COPD的氣道重塑、氣道阻塞以肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展過程中均起著至關(guān)重要的作用。繼續(xù)加強對COPD氣道炎癥的研究，深入認(rèn)識氣管炎癥和全身炎癥反應(yīng)的本質(zhì)，將有助于研究開發(fā)更多新藥和新的治療措施，用于COPD的臨床治療。

2. COPD與煙草及環(huán)境暴露： 長期直接或間接暴露于煙草及環(huán)境微粒物中是COPD發(fā)生發(fā)展的主要因素之一，香煙煙霧和環(huán)境微粒物中含有超過7 000種化學(xué)物質(zhì)，如氧化氣體(oxidative gases)和重金屬(heary metals)，和至少70種致癌物質(zhì)[36-37]。就煙草暴露而言，上皮細胞頂端緊密連接決定了上皮滲透性，誘導(dǎo)氣道上皮細胞層發(fā)生變化，導(dǎo)致杯狀細胞增生[38]。并通過選擇性自噬途徑(autophagy pathway)影響纖毛長度和纖毛循環(huán)，以及影響肺泡細胞屏障功能[30，39-40]。此外，香煙煙霧會誘導(dǎo)氣道黏膜的通透性，鱗狀上皮細胞化生，氣道黏液分泌過多，和損傷氣道纖毛運動[37]。 由于氣道黏膜機制受損， 導(dǎo)致氣道黏膜物理屏障活性失活，黏膜纖毛清除系統(tǒng)能力降低，抗氧化劑(antioxidants)、蛋白酶抑制劑(protease inhibitors)和抗菌肽(antimicrobial peptides)生成不足，免疫細胞反應(yīng)活性下調(diào)，這在COPD發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[41]。

圖1 香煙煙霧初次應(yīng)答導(dǎo)致COPD；注：TLR：Toll樣受體；GM-CSF：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子；HSP：熱休克蛋白；ICAM-1：細胞間黏附分子-1；MCP-1：單核細胞趨化蛋白-1；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

近年來研究發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧引起細胞與細胞接觸中斷，是由于暴露于香煙煙霧中可通過下調(diào)α-激酶錨定蛋白-9(A-kinase anchoring protein-9, AKAP-9)的表達，誘導(dǎo)氣道上皮細胞E-鈣黏蛋白(E-cadherin)介導(dǎo)的屏障功能紊亂[42]。COPD患者肺組織中E-鈣黏蛋白表達降低[42-43]。AKAP-9調(diào)控蛋白激酶A(protein kinase, PKA)的亞定位(sublocalization)，并已與E-鈣黏蛋白在基底外側(cè)膜上的定位有關(guān)。由于PKA導(dǎo)致環(huán)一磷腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的下調(diào)效應(yīng)因子，并可有助于解釋cAMP水平降低導(dǎo)致E-鈣黏蛋白表達紊亂的原因。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和下調(diào)細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase, ESRK)在氣道上皮細胞暴露于香煙煙霧后產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)的激活已被觀察到[44-45]。香煙煙霧暴露和隨后ROS的產(chǎn)生也被證明可誘導(dǎo)EGFR在酪氨酶-845位點磷酸化，導(dǎo)致Src激酶磷酸化并抑制EGFR降解[46]。此外，香煙煙霧已被證明通過相關(guān)C3肉毒桿菌毒素(C3 botulinum toxin substrate)1和細胞分裂周期(cell division cycle ccde)42以及P120連環(huán)蛋白依賴機制(cafenin-dependent)誘導(dǎo)EGFR活化[47-48]，見圖2。

環(huán)境中的生物質(zhì)煙霧是一種污染物，這些物質(zhì)可以用燃料。最常見的是木材、農(nóng)業(yè)殘留物，如樹枝和干草、動物糞便和木炭[49]。這些物質(zhì)一般在通風(fēng)不良的壁爐和爐具中燃燒，產(chǎn)生大量有害污染物。燃燒物質(zhì)產(chǎn)生的煙霧含有超過250種有機化合物，可產(chǎn)生多種氣體污染物，包括一氧化碳(carbon monoxide)、氨(ammonia)、氫氰酸(hydrocyanic acid)、甲醛(formaldehyde)、氮氧化物(nihogen oxides)和硫(sulfur)，以及揮發(fā)性有機化合物(volatile organic compounds)，如苯(benzene)和多環(huán)芳烴(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH)，如苯并芘(benzopyrene)，后兩者是人類的強致癌物質(zhì)[50-51]。

圖2 暴露于香煙煙霧后氣道上皮連接的破壞；注：在香煙暴露在煙霧中，氣道上皮細胞，特別是細胞間接觸發(fā)生了顯著變化。香煙煙霧可導(dǎo)致TJs的破壞，在磷酸化的ZO-1結(jié)合酪氨酸OCLN中的ZBR殘留。此外，它還能降低ZO-1和OCLN的基因表達。香煙煙霧也能增加線粒體活性氧(ROS)的產(chǎn)生，而ROS反過來又會被激活表皮生長因子受體(EGFR)通過Src介導(dǎo)的ERK信號磷酸化。激活ERK可誘導(dǎo)TJ離解。此外，香煙煙霧還會破壞細胞與細胞之間的接觸通過EGF和雙調(diào)節(jié)蛋白(AREG)配體激活EGFR依賴的機制，以及EGFR獨立的機制。此外，存在于香煙煙霧中的ROS可以誘導(dǎo)透明質(zhì)酸裂解，通過其表面受體層林導(dǎo)致Rho激酶(巖石)磷酸化。巖石活化可以通過降低E-鈣黏蛋白基因和蛋白表達來破壞AJs。AKAP：激酶錨定蛋白;CDH1：鈣黏蛋白;CS：香煙;fHA：支離破碎的透明質(zhì)酸;HI：透明質(zhì)酸;Ub-Cbl：E3泛素連接酶。

全球約有30億人暴露于生物質(zhì)煙霧中，而吸煙者僅為10億人。研究表明，生物質(zhì)煙霧比煙草煙霧更容易導(dǎo)致COPD的風(fēng)險因素[49，51]。由于社會文化的原因，婦女和兒童是接觸這種污染物的主要人群，全球每年200萬婦女和兒童死亡[52]。在這些人群中平均要花費6萬多小時在生物爐子上做飯，在此期間她們會吸入超過2 500萬升的污染空氣[53]。生物質(zhì)煙霧除含有有毒氣體外，還含有固體和液體顆粒的混合物，這些顆粒的濃度、大小、表面和化學(xué)成分各不相同，稱為顆粒物(particulate matter, PM)[50]。有些粒子是可以經(jīng)呼吸進入肺內(nèi)，并根據(jù)其動力學(xué)直徑進行分類，PM10顆粒的空氣動力學(xué)直徑為10 μm或更小，PM2.5顆粒的空氣動力學(xué)直徑為2.5 μm或更小，PM0.1，超細顆粒的空氣動力學(xué)直徑為0.1 μm或更小。PM10顆粒通常由含有晶體或非晶態(tài)成分的礦物組成，以及從細菌(bacteria)、真菌(fungi)或內(nèi)毒素(endotoxins)等多種來源吸收的物質(zhì)[51，54]。PM2.5顆粒金屬含量高，一般由碳核組成，其表面吸附有機和無機成分，增強了其氧化應(yīng)激產(chǎn)生的潛力[55]。PM0.1超細顆粒中多環(huán)芳烴含量高，也是強氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)因子，吸入這些污染物對健康是有害的，并且是COPD的高危危險因素[55-59]。

3. COPD與合并重疊綜合征： 重疊綜合征(overlap syndromes, OS)是一種臨床常見的情況，即臨床和/或?qū)嶒灥膬蓚€或兩個以上獨立的疾病實體存在于同一患者，在臨床上不但增加了準(zhǔn)確診斷的復(fù)雜性，而且影響了治療的選擇[33]。狹義的COPD與OS只限于COPD和睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS)[60]。目前認(rèn)為，COPD與OS包括支氣管擴張(bronchiectasis-COPD overlap syndrome, BCOS)、纖維化(fibrosis-COPD overlap syndrome, FCOS)、哮喘(asthma-COPD overlap syndrome, ACOS)和阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea-COPD overlap syndrome, OCOS)[33]。因此，有必要探討COPD與合并OS的危險因素、病理生理、診斷和潛在治療的差異，將COPD與OS作為不同的疾病狀態(tài)進行識別和區(qū)分是至關(guān)重要的。同時注意關(guān)注呼吸OS，即COPD之間的重疊，哮喘，支氣管擴張和COCS。大多數(shù)呼吸道COCS的核心是COPD，慢性炎性疾病的特點是持續(xù)的氣流阻塞，加速肺功能喪失和不可逆的肺損傷，見圖3[33]。在全球范圍內(nèi)COPD患病率和病死率的增加和WHO估計，全球所有死亡者的5%可歸因于COPD[61]。雖然COPD的主要誘因通常是暴露在煙草煙霧中，但其他日益增加的危險因素，包括空氣污染和職業(yè)暴露，重要的是與哮喘、支氣管擴張和COCS重疊[62]。

哮喘和COPD是國際上最常見的呼吸系統(tǒng)疾病[63-64]。雖然兩者都有共同的特點，如氣道炎癥和氣流受限，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者是不同的疾病狀態(tài)，其病因、病理生理、預(yù)后和治療反應(yīng)各不相同，見圖3[65]。但情況并非總是如此，早在20世紀(jì)60年代，有學(xué)者提出，所有的氣道疾病，包括哮喘、肺氣腫和慢性支氣管炎，都應(yīng)該被認(rèn)為具有共同遺傳起源的“慢性非特異性肺病”(chronic nonspecific lung disease)[33，66-67]。但也有學(xué)者持不同觀點，認(rèn)為哮喘和COPD是兩種截然不同的疾病，其因果機制也不盡相同，這些爭論持續(xù)了半個多世紀(jì)，在某種程度，不同觀點各有其價值[33，68-69]。ACOS是對這兩種疾病的臨床特征同時存在的一種認(rèn)識[63-64]，全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Inifitative for Asthmea, GINA)和全球COPD防治創(chuàng)議(Global Inifiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)指南都承認(rèn)這一點，并建議臨床在評估哮喘和COPD的特征時，要考慮ACOS的診斷。因此，ACOS的早期評估，要考慮到COPD人群的哮喘癥狀，然而，考慮評估哮喘人群的COPD也很重要，不過后者不甚常見[70-74]。由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化定義，ACOS的真正流行程度存在很大差異，而標(biāo)準(zhǔn)化定義是最近才提出來[74-75]。ACOS文獻報道的病死率也有很大的差異[76-79]。

支氣管擴張是一種不可逆的結(jié)構(gòu)性氣道擴張，由高分辨率計算機斷層掃描(high-resolution computed tomography, HRCH)識別，這與COPD形成對比，COPD的生理學(xué)診斷是基于不可逆的氣流阻塞、癥狀的嚴(yán)重程度和加重的頻率[63，80-81]。肺纖維化(pulmonary fibrosis)是一種導(dǎo)致瘢痕形成的肺間質(zhì)疾病。肺纖維化和COPD稱為FCOS，其臨床特征得到了新興證據(jù)的支持，這些證據(jù)將兩種疾病的共同特征與共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)聯(lián)系起來[82-83]。OSA是由于上氣道的間歇性塌陷，從而導(dǎo)致吸氣氣流減少或缺失，其特征是阻塞性睡眠呼吸事件，表現(xiàn)為呼吸暫停、低通氣和蘇醒，睡眠中斷的跡象和睡眠質(zhì)量差的日間癥狀[84]。學(xué)者們認(rèn)識到微生物感染在COPD與OS發(fā)生發(fā)展的作用，為開發(fā)新的診斷和治療方法奠定了基礎(chǔ)[85]。其中微生物組的組成及其干擾，在呼吸道感染中顯然發(fā)揮著重要作用[86-88]，這對于COPD與OS的檢測和管理具有潛在的臨床意義。微生物組分析顯示，肺部以假單胞菌(Pseudomonas)、鏈球菌(Streptococcus)、普雷沃特氏菌(Prevostella)、梭菌屬(Fusobacterium)、嗜血桿菌(Haemophilus)、韋氏菌(Veillonella)和卟啉單胞菌屬(Porphyromonas)等菌屬為主[89]。微生物組中的成分、細菌載量的變化或特定病原體種類的存在可能伴隨特定的慢性肺部疾病[88，90-92]。

圖3 COPD與目前描述的包括哮喘在內(nèi)的主要呼吸重疊綜合征的中心地位的非比例維恩圖，支氣管擴張，纖維化和阻塞性睡眠呼吸暫停；注：慢性阻塞性肺疾病(COPD)，阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA/OSAS)，哮喘-COPD重疊綜合征、BCOS-支氣管擴張癥-COPD重疊綜合征、FCOS-纖維化-COPD重疊綜合征和OCOS-OSA-COPD重疊綜合征，HRCT-高分辨率計算機斷層掃描；ACOS：哮喘-COPD重疊綜合征

4. COPD與伴隨疾病及共病： 伴隨疾病又稱共病(comorbidity)，臨床上也稱多重病癥(multimorbidity)。有關(guān)共病的英文表達形式主要有3種：comorbidity、multimoorbidity、multiple chronic conditions(MCC)，其內(nèi)涵和外延均存在一定差異。共病(comorbidity)強調(diào)“共因”，而多重病癥(multimorbidity)僅強調(diào)“共存”。comorbidity一詞最早由美國學(xué)者于1970年提出，是指患有所研究的某種索引疾病的患者同時還伴發(fā)其他的疾病[93]。也就是說只有同一患者存在兩種明確的疾病時才會被視為共病，或者說是因果關(guān)聯(lián)，有共同的危險因素和病因，并不是說把某些綜合征、不良狀態(tài)等納入為共病的范疇。comorbidity一詞同時發(fā)展的還有multimorbidity，由德國學(xué)者于1976年提出[94]。隨著對其的研究不斷深入，2008年WHO將multimorbidity正式定義為同一患者體內(nèi)存在兩種或兩種以上的慢性病[95]。這一概念明確地將研究關(guān)注點從所界定的索引疾病轉(zhuǎn)為同時患有多種疾病的患者本身。

COPD是一種主要的全球性慢性疾病，而COPD患者普遍存在有共病[19，21，31，96]。一項對213例COPD患者的觀察研究中，幾乎所有的COPD患者都發(fā)現(xiàn)有一種或多種共病(97.7%)，54.0%的COPD患者至少有四種共病[97]。COPD患者還伴有合并癥，這些合并癥往往更頻繁地聚集在一起[97]。COPD最常見的并發(fā)癥包括心血管疾病(cardiovascular diseases, CVDs)、代謝紊亂(metabolic disorders)、骨質(zhì)疏松(osteoporosis)、骨骼肌功能障礙(skeletal muscle dysfunction)、焦慮/抑郁(anxiet/depression)、認(rèn)知障礙(cognitive impairment)、胃腸道疾病(gastrointestinal diseases)和呼吸系統(tǒng)疾病(respiratory conditions)，如哮喘(asthma)、支氣管擴張(bronchiectasis)、肺纖維化(pulmonary fibrosis)和支氣管肺癌(bronchogenic carcinoma)[20，98]。焦慮和/或抑郁并在COPD患者更容易加重病情、頻繁住院、生活質(zhì)量下降和病死率升高[18，99]。

盡管COPD及其共病之間的發(fā)生機制尚未完全明了，但已經(jīng)提出了一些潛在的決定因素[21，98，100-101]。老化與多種慢性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，衰老的特征是慢性、遲緩的全身炎癥反應(yīng)，這是大多數(shù)與年齡有關(guān)的疾病的共同因素，包括COPD遺傳易感性是另一個被描述為潛在聯(lián)系的內(nèi)在因素[21，102]。有學(xué)者報道了男性COPD患者血管緊張轉(zhuǎn)換酶基因(angiotensin converfing enzyme gene)DD基因型與右心室肥厚的發(fā)生負(fù)相關(guān)。同樣一些候選基因可能解釋肺癌和COPD之間的關(guān)系，超過了吸煙作為一種共同風(fēng)險因素[18，103]。已知COPD和肺癌相關(guān)的候選基因(FAM13A、HHIP、ADAM19和CHRNA)與參與氣道炎癥和凋亡的氣管上皮受體相關(guān)[104]。目前認(rèn)為COPD與其共病相關(guān)的其他可能機制包括吸煙和缺乏體育活動等常見的危害因素以及氧化應(yīng)激和全身炎癥等常見途徑[21，101]。由于全身炎癥在COPD及其主要共病的發(fā)病機制中所起的作用，致使循環(huán)中升高2到4倍的促炎和抗炎細胞因子，如IL-β1和IL-6和TNF-α，所產(chǎn)生的細胞因子拮抗劑和急性期反應(yīng)蛋白(acute phase proteins)，如C-反應(yīng)蛋白(c-reactive protein, CRP)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A)[105]。伴隨COPD的許多共病以持續(xù)的全身炎癥為特征[31]。

5. COPD與婦女患病率增多： COPD不再是主要影響男性的呼吸系統(tǒng)疾病，近年來女性COPD患病率不斷攀升，在美國COPD是女性吸煙者的主要死因，排在肺癌和CVDS之前[106-107]。重要的是醫(yī)學(xué)界需要改變對COPD僅作為一種男性疾病的概念，目前認(rèn)為女性COPD的患病率與男性相當(dāng)[108]。雖然女性吸煙趨勢滯后了近一個世紀(jì)，但香煙很快在女性中普及，女性吸煙的趨勢隨著女性地位的變化而上升，似乎與男性吸煙趨勢遵循同樣的模式，這一趨勢與吸煙人數(shù)的急劇增加是密切相關(guān)的。對于女性來說，吸煙始于兩次世紀(jì)大戰(zhàn)之間，她們渴望解放。通過吸煙，象征著女性是一個享有特權(quán)的社會團體成員。從上世紀(jì)50年代到70年代，香煙滲透到女性社會的各個階層，在女性中并變得司空見慣(commonplace)[108-109]。這種現(xiàn)象得到了廣告的幫助，將香煙描繪成一種誘惑的手段，先是贊美煙草的減肥效果，然后拍攝一些迷人的女演員[108，110]。然而，一個令人鼓舞的趨勢正在西方出現(xiàn)，在美國，女性吸煙被視為負(fù)面的，其有害健康的后果是公認(rèn)的[108]。女性吸煙人數(shù)的增加不一定是不可避免的，20世紀(jì)中國女性吸煙率下降。本世紀(jì)初，女性吸煙率為25%，在20世紀(jì)30年代進一步上升，但在20世紀(jì)下半葉有所下降。這一逆轉(zhuǎn)與反對婦女吸煙的新的社會文化規(guī)范的出現(xiàn)有關(guān)。這些新規(guī)范是通過傳統(tǒng)價值觀的運動來傳達的，這種價值觀的推崇有利于促進身心健康的行為[108]。

從女性COPD的流行病學(xué)分析，去醫(yī)院就診的女性吸煙者被診斷為COPD的可能性比男性吸煙者低三分之一以上[111]。據(jù)文獻報道，女性在COPD的診斷上存在延遲，原因是COPD自愿推遲就診，由于疲勞或抑郁癥的普遍存在，導(dǎo)致了一種臨床上治療的差異[112]。目前估計不同的國家和地區(qū)COPD的患病率在4.5%到10.2%之間[113-114]。2008年，WHO估計全球有1.68億男性和1.60億女性吸煙者[115]。WHO的一份報告還指出，有證據(jù)表明煙草廣告越來越以年輕女孩為目標(biāo)，強調(diào)吸煙的婦女在社會上的可接受性，并強調(diào)吸煙是婦女的解放標(biāo)志。女性和男性的吸煙率與女性賦權(quán)之間存在密切的聯(lián)系，這種相關(guān)性顯然與經(jīng)濟發(fā)展水平相關(guān)[116]。增強婦女權(quán)力的趨勢是否也會導(dǎo)致煙草在婦女中流行？為強調(diào)全球婦女煙草使用增加所帶來的風(fēng)險重要性，WHO 2010年組織的世界無煙日的主題是“性別與煙草”，重點是向婦女推銷。但是，在發(fā)展中國家的婦女由于燃燒生物質(zhì)燃料而暴露在室內(nèi)煙霧中[117-120]。致使女性更容易受到煙草暴露的影響，雖然香煙消費量較低，但COPD發(fā)病較早，F(xiàn)EV1下降較快，但相反，停止接觸煙草可獲得更大益處[121-122]。

女性COPD患者的臨床表現(xiàn)似乎與男性不盡相同，女性表現(xiàn)出更多的癥狀，如呼吸困難或咳嗽[123-124]。即使她們的痰液比男性少，但她們的氣道壁更厚[125]。從COPD遺傳流行病學(xué)分析，顯示女性吸煙者COPD早發(fā)嚴(yán)重，且風(fēng)險更高[126-127]。可能與X染色體有關(guān)，因為母親患COPD增加了吸煙的女兒患COPD的風(fēng)險[127]。解剖因素和發(fā)育不良的概念可以解釋為什么女性患氣道疾病的風(fēng)險增加，在青春期，女性氣道的生長相對于男性的肺生長較小，男性的支氣管肺生長較為均勻，因此吸入的物質(zhì)對較小的表面的影響較小[108，128]。健康女性氣道顆粒沉積大于男性，尤其是近端氣道顆粒沉積[108]。其次是女性吸煙者的呼吸道局部炎癥反應(yīng)比男性吸煙者更為強烈，呼吸性細支氣管炎可能發(fā)生在年輕女性吸煙者早期[129]。肺氣腫患者氣道狹窄與支氣管壁增厚增高有關(guān)，COPD男性和女性吸煙者肺泡巨噬細胞中某些蛋白的表達也存在顯著差異[123，130]。女性COPD患者溶酶體功能受損會導(dǎo)致肺泡巨噬細胞自噬抑制，從而刺激某些細胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致血清水平升高，這被認(rèn)為與女性COPD患病率增加有關(guān)，但與男性無關(guān)[131]。在氣道梗阻患者中，女性COPD患者血清IL-16和VEGF水平明顯高于男性患者[132]。支氣管高反應(yīng)性(bronchial hyperresponsiveness, BHR)女性比男性更為常見，以及過度吸煙(>20 g·d-1)女性比男性發(fā)生重大風(fēng)險更高[108]。BHR是男女吸煙者肺功能加速下降的危險因素，但女性FEV1下降速度更快，吸入煙霧的方式可改變BHR水平，女性傾向于深吸氣，從而加重BHR。未接受激素替代治療的絕經(jīng)后女性氣管阻塞程度高于接受激素替代治療的婦女，因為吸煙具有潛在的抗雌激素作用，可能導(dǎo)致女性吸煙者肺功能受損。吸入煙霧后，化學(xué)物質(zhì)影響細胞色素P450酶誘導(dǎo)劑介導(dǎo)，增加了氣道中的氧化應(yīng)激，使女性在吸煙時肺部更容易受到氧化損傷[108，133]。

6. COPD與罹患支氣管肺癌： COPD似乎增加了罹患肺癌的風(fēng)險，而且COPD和肺癌具有共同的臨床特征，兩者具有較高的患病率和共同的危險因素，如吸煙、某些遺傳背景、環(huán)境暴露和潛在的慢性炎癥反應(yīng)[134-135]。COPD因其較高的患病率和病死率而導(dǎo)致肺癌預(yù)后惡化[136]。所以，肺癌是世界上第一位癌癥死亡原因，占所有癌癥死亡的13%，每年全球肺癌患者死亡超過1 400 000例[137-138]。煙草消費是肺癌的主要危險因素，因為超過85%的肺癌病例發(fā)生在目前或以前的吸煙患者中。煙草也是COPD發(fā)生的主要原因。有學(xué)者分析了COPD患者并發(fā)肺癌的風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)肺癌發(fā)病率為16.7/1 000人/年[139]。有較重的吸煙史患者患肺癌的風(fēng)險甚至更高，96.6%的COPD肺癌患者為吸煙者，吸煙量越大患肺癌的風(fēng)險越高[139-144]。第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院2008年1月至2012年12月5年間收治COPD合并肺癌患者122例，有吸煙史者107例(91.0%)，吸煙指數(shù)為(910.0±457.7/年支)，單純肺癌組吸煙指數(shù)為(764.7±383.3/年支)，兩者比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[144]。雖然有些COPD和/或肺癌患者從不吸煙，但是吸煙是導(dǎo)致COPD和/或肺癌的主要因素之一，我們曾提出設(shè)想：吸煙→COPD→肺癌發(fā)生發(fā)展三部曲之規(guī)律[145]。

長期以來，學(xué)者們一直認(rèn)為慢性炎癥與癌癥之間存在關(guān)聯(lián)[146]。似乎涉及多種免疫細胞的復(fù)雜炎癥過程會導(dǎo)致組織損傷和重構(gòu)，從而導(dǎo)致COPD和隱秘肺癌的發(fā)生[147-148]。在過去的10年中，人們對生物標(biāo)志物的識別產(chǎn)生了極大的興趣，至少在COPD發(fā)生發(fā)展中是這樣的[149-150]。一些研究甚至觀察到吸入皮質(zhì)類固醇的患者降低了肺癌的風(fēng)險[151]。如果COPD伴隨著致癌煙草化合物的作用而出現(xiàn)慢性炎癥通路，那么由COPD引起肺癌的幾率可能會增加[145-146]。正因為如此，在被診斷為COPD或肺癌的患者中，吸煙暴露的比例很高[146]。因此，COPD和肺癌兩種疾病共存也可以反映共同的吸煙暴露。有學(xué)者提出包括肺癌患者在內(nèi)的研究中發(fā)現(xiàn)COPD患病率為50%，基于這些結(jié)果，發(fā)現(xiàn)20%的吸煙者可能會得COPD，10%的吸煙者可能會得肺癌，如果50%的吸煙者已經(jīng)患有COPD，那么25%的COPD吸煙者可能會得肺癌[152]。很顯然，吸煙在COPD以及肺癌發(fā)生發(fā)展中的有重要作用，事實上，大約85%的肺癌發(fā)生在吸煙者，而95%的同時出現(xiàn)COPD的肺癌患者同樣是吸煙者[140，146]。

雖然COPD和COPD并發(fā)肺癌的共同發(fā)病機制非常復(fù)雜，但主要是煙草暴露、慢性炎癥、炎癥和炎癥介質(zhì)、炎癥微環(huán)境(inflammatory microenvironment)、免疫紊亂(immune dysfunction)、細胞凋亡(cell apoptosis)、細胞外基質(zhì)退化、血管再生受限、DNA被破壞、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)、α1-抗胰蛋白酶(α1-antitrypsin, α1-AT)缺乏、氧化應(yīng)激(oxidative stress)等因素[145]。近年來研究發(fā)現(xiàn)驅(qū)動突變致癌基因在鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)中被修飾，包括成纖維細胞生長因子Ⅰ型受體(fibroblast growth factor receptor Ⅰ, FGFRⅠ)、磷酸酶基因10(phosphatase and tensin homolog 10, PTEH10)以及CDRN2A基因(P16)。學(xué)者們證實了鱗狀細胞癌組織中的FGFR，會被放大而發(fā)生惡變[153]。由于這些潛在強大的驅(qū)動突變致病基因還沒有新的抑制措施；因此，必需進一步開發(fā)治療肺癌的分子靶向藥物(molecular targed drug)。炎癥微環(huán)境下啟動STAT3與NF-κB的致癌作用[154]，見圖4。

二、COPD治療困惑與希望

COPD的成因及發(fā)生發(fā)展非常復(fù)雜，主要是氣道及全身慢性炎癥和炎癥反應(yīng)，吸煙以及環(huán)境暴露。人們普遍認(rèn)為COPD與異常的先天性免疫反應(yīng)有關(guān)，被稱為“先天性免疫性疾病(archetypical disease of innatr immunity)”因為吸入顆粒物和有害氣體會引發(fā)炎癥反應(yīng)[155]，導(dǎo)致小氣道組織增殖和肺實質(zhì)組織破壞，免疫細胞還會聚焦到這些小隔間中[156]。所以，吸煙作為COPD的主要危險因素的模式正開始轉(zhuǎn)向接觸生物質(zhì)煙霧(biomass srnoke, BS)暴露，因為全世界每天約有30億人接觸BS污染物[157]。氣道及全身炎癥不易驅(qū)除，先天性免疫不足和BS暴露無法避免。

圖4 炎癥微環(huán)境下啟動STAT3與NF-κB的致癌作用；注：NF-κB: 核轉(zhuǎn)錄因子;IL-6:白細胞介素-6；COX-M: 環(huán)氧化酶；EGFR: 表皮生長因子受體；IGFR: 胰島素樣生長因子受體；VEGF: 血管內(nèi)皮生長因子；HIF: 缺氧誘導(dǎo)因子STAT3: 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3；COPD:慢性阻塞性肺疾病

COPD及其重疊綜合征、伴隨疾病或共病多，這是老年人逐漸發(fā)生趨勢，一旦發(fā)生改變，特別是COPD女性患病率增多，以及COPD罹患支氣管肺癌，這些均給COPD患者的治療甚至治愈帶來了極大的挑戰(zhàn)，使之對COPD的治療非常困惑。

盡管目前還沒有任何一種藥物可以逆轉(zhuǎn)COPD病情進展或者有效地阻止肺功能的惡化。但現(xiàn)在還是已有多種治療方法，突出的是個體治療水平上仍然需要進一步優(yōu)化治療策略。著手恢復(fù)COPD氣道上皮屏障活性的最新治療方法，氣道重塑是COPD的一個標(biāo)志，針對上皮屏障功能恢復(fù)的治療干預(yù)措施可能對COPD是有益的[37]。目前COPD的治療旨在抑制炎癥和支氣管擴張，包括吸入皮質(zhì)類固醇(inhaled corticosteroids, ICS)和長效支氣管擴張劑(long-acting bronchodilators, LABA)。這些藥物可以緩解COPD的發(fā)展，并在病情惡化期間暫時緩解癥狀[158]。有研究顯示，COPD患者在接受ICS治療后肺功能得到改善[159]。利用基因富集和全基因組分析表明，肺功能的改善與COPD上皮屏障功能富集基因的上調(diào)有關(guān)[160]。表明ICS可能影響COPD上皮屏障功能，并進一步支持屏障功能喪失與COPD肺功能下降相關(guān)。除了ICS，還有學(xué)者研究表明，在體外用cAMP-evevating復(fù)合治療可以成功地恢復(fù)香煙煙霧提取物或轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor-β, TGF-β)誘導(dǎo)的氣道上皮屏障功能障礙[43，161-162]。因此，PDE4抑制劑對COPD上皮屏障功能障礙的影響具有重要意義[37]。

有研究表明，外源性TGF-β1通過上調(diào)緊密連接蛋白(zonula occludens, ZO-1)和ZO-2恢復(fù)香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的氣道上皮屏障損傷。這與之前TGF-β1在COPD組織重塑中的作用形成對比[163]。EGFR預(yù)處理氣道上皮細胞在體外也被證明可以保護上皮緊密連接不受香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的連接損傷，并在體外促進氣道上皮細胞修復(fù)，這與EGFR在煙霧誘導(dǎo)的屏障功能中的作用再次形成對比[164-165]。關(guān)于藥物抑制在恢復(fù)上皮緊密連接活性的有效性，有人對呼吸道合胞體病毒誘導(dǎo)的氣道屏障破壞機制有了新的認(rèn)識，并表明PKD抑制可減弱呼吸道合胞體病毒誘導(dǎo)的體外連接被破壞[166]。抑制PKD3已被證明可以增強體外氣道上皮細胞功能，進而上調(diào)CLDN1[167]。使用AKAP抑制劑st-Ht31肽被證明可以抵消香煙煙霧提取物對16HBE細胞中E-鈣黏蛋白引起的細胞接觸的損傷，因此可能具有治療效果[42]。通過恢復(fù)上皮細胞屏障功能，調(diào)節(jié)EMT和上皮細胞修復(fù)的藥物干預(yù)，特別是針對EGFR及其下調(diào)信號的藥物，以期恢復(fù)COPD患者氣道屏障功能可能是有益的。

基礎(chǔ)實驗研究評價治療COPD的療效是一回事，臨床實際治療COPD患者，判斷觀察療效是另一回事，就目前而言，COPD治療的目的是減輕癥狀，減少加重的頻率和嚴(yán)重程度，以期改善預(yù)后[168-169]。非藥物治療，必須是戒煙，對每一位COPD患者都是必不可少的，并且是最有效和最劃算的治療策略，戒煙可以減緩肺功能的喪失，以提高生存率[168-169]。其他非藥物治療方法，包括有規(guī)律的體育活動、充足的營養(yǎng)狀況、共病的管理以及對所有的患者接種肺炎球菌和流感病毒疫苗，以降低COPD患者急性加重的發(fā)病風(fēng)險，這對于輕中度COPD患者可以從短期和長期康復(fù)中獲益[170-172]。藥物治療的目的主要是緩解癥狀和減輕COPD患者臨床表現(xiàn)來提高生活質(zhì)量，降低患者未來健康惡化的風(fēng)險[173]。可采用短效β2-受體激動劑(short-acting β2-agonists, SABA)，對于SABA難以控制的患者，可選擇長效膽堿能抗劑(long-acting anti-muscarinic antagonists, LAMA)、長效β2-受體激動劑(long-acting β2-agonists, LABA)、ICS聯(lián)合用。甲基黃嘌呤類藥物單用或與SABA聯(lián)合使用，沙丁醇胺單用或與異丙托溴胺聯(lián)合常用于急救治療。LABA和LAMA雖然通過不同的作用機制擴張支氣管，都用于維持治療，通常終生使用[174]。如每天吸入1次的LAMA制劑噻托溴胺，或每天吸入2次的LABA制劑沙美特羅和福莫特羅，其中LAMA比LABA的支氣管擴張作用更優(yōu)[169]。

目前的觀察，對COPD患者初治者聯(lián)合應(yīng)用烏米昔丁(umeclidinium)和維蘭特羅(vilanterol)(LAMA/LABA)與替奧妥平(tiotropium)比較，結(jié)果表明，早期使用雙支氣管擴張劑治療COPD伴有癥狀者，對肺功能改善具有較好的療效，與單藥治療相比，可降低短期臨床嚴(yán)重惡化(clinically important deterioration, CID)的風(fēng)險[175]。關(guān)于阿昔丁胺(aclidinium)/福 莫特羅(formoterol)聯(lián)合治療COPD患者的療效和安全性比較，結(jié)果表明，與安慰劑或單一藥物療效相比，這種組合降低了首次CID的風(fēng)險，提供了更大的氣道穩(wěn)定性，因此，肺功能惡化、呼吸困難、惡化風(fēng)險和健康狀況惡化的情況更少[176]。一篇關(guān)于COPD治療指南指出，盡管在一些推薦的治療方法上存在差異，但在治療目標(biāo)和長效支氣管擴張劑(long-acting bronchodilators, LABD)作為COPD治療的基礎(chǔ)上存在普遍共識[177]。所以，對于癥狀穩(wěn)定、無頻繁加重的COPD患者，應(yīng)以LABD開始治療，如果出現(xiàn)持續(xù)或加重的呼吸困難、運動不耐受和/或使用單藥治療后健康狀況惡化，應(yīng)考慮接受LABA/ICS或LAMA/LABA加強治療。對于穩(wěn)定的COPD患者，盡管使用LAMA或LABA單藥治療，但COPD病情仍在惡化，應(yīng)考慮加強吸入LAMA/LABA治療。如果患者在使用LAMA/LABA的情況下病情仍在惡化，可以考慮使用LAMA+LABC/ICS加強治療。由于吸入三聯(lián)療法或雙聯(lián)療法不一定對每例COPD患者都有療效，因此，應(yīng)考慮患者其他問題。對于疑似ACOS的患者，臨床上推薦LABA/ICS聯(lián)合使用[178]。中重度COPD患者的治療流程，見圖5。

圖5 GOLDⅠ-Ⅱ COPD患者管理治療流程建議；注：COPD：慢性阻塞性肺疾病；ACOS或ACO:哮喘-COPD重疊綜合征;LAMA:長效膽堿能拮抗劑;LABA:長效β-2受體激動劑;ICS:吸入型皮質(zhì)類固醇;GOLD：全球慢性阻塞性肺疾病防治創(chuàng)議；mMRC dyspnea：呼吸困難量表

由于COPD是進行性發(fā)展的，關(guān)鍵是在早期識別和治療COPD患者，以防止病情進一步惡化至關(guān)重要，更重要的是考慮到輕度COPD患者已經(jīng)有測量到的生理損害，導(dǎo)致生活方式的改變和臟器損傷。早期階段，通過適當(dāng)?shù)乃幬锖头撬幬?如戒煙、生活管理、生活受限和防止病情惡化)的治療，可積極改善疾病的進展。這些益處在病情較輕的患者中可能比病情較嚴(yán)重的COPD患者更為明顯。對于中重度COPD患者，藥物治療效果不佳者，并且病情進一步惡化的COPD患者，如有條件，可進行LVRS或進行肺移植(lung transplantion)[174]。總之，最新的研究表明，對于COPD常規(guī)藥物治療，學(xué)者們和指南均推薦早期使用雙支氣管擴張劑治療可以防止病情惡化[175，177，179-180]，以及個體化和精準(zhǔn)化治療。雖然COPD基本病因繁多，發(fā)病機制非常復(fù)雜，臨床治療十分困惑。目前還沒有一種能逆轉(zhuǎn)COPD患者病情進展或治愈的藥物，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)科學(xué)的進步，但終究會有一天研發(fā)出能治愈COPD患者的新的藥物或療法。希望醫(yī)學(xué)科學(xué)家共同努力，齊心協(xié)力，方能為COPD患者創(chuàng)造美好的將來，最終控制COPD這種災(zāi)難性疾病。