病理確診的慢性肺曲霉菌病的臨床特點分析

李春梅 南巖東 李王平 謝永宏 金發光 胡 鶯

近年來肺真菌感染發病率逐年升高，肺曲霉菌病已成為主要的肺真菌病類型[1]。其中慢性肺曲霉菌(chronic pulmonary aspergillosis, CPA)病程長，臨床癥狀體征缺乏特異性，易在其他肺部疾病的基礎上發生，部分患者影像學不典型，臨床上常難以及時正確診治。為提高對本病的認識，回顧性分析我院2015年1月至2018年8月經組織病理學確診的慢性肺曲霉病患者共15例，現報道如下。

對象與方法

一、一般資料

檢索空軍軍醫大學唐都醫院2015年1月至2018年8月期間所有肺曲霉菌感染病例，回顧性分析確診的CPA患者15例，收集患者臨床資料，包括一般情況、臨床癥狀體征、胸部影像學表現、支氣管鏡下表現、肺組織活檢方式、病理、治療方法、預后等，總結其臨床特點。15例患者中，男性9例，女性6例，年齡32～68歲，平均(56.1±11.9)歲。患者入院診斷考慮：肺癌1例，肺炎1例，肺結核2例，支氣管擴張并感染2例，6例患者考慮肺真菌病。患者中單發曲霉球8例，慢性空洞型肺曲霉菌病(chronic cavitary pulmonary, CCPA)4例，曲霉結節1例，慢性纖維化性肺曲霉病(chronic fibrosis pulmonary apergillosis, CFPA)2例，未見亞急性侵襲性肺曲霉病(subacute invasive aspergillosis, SAIA)患者。15例患者中，11例接受外科手術，術后重新評估曲霉結節1例，CCPA 4例，單發曲霉球(simple aspergilloma, SA)6例(1例為支氣管擴張合并曲霉球，1例為類癌合并曲霉球，余4例患者中2例經氣管鏡活檢，2例接受了經皮肺穿刺，結合患者病史、影像學表現、病理診斷CPA，其中2例CFPA，單發曲霉球2例)。

二、診斷標準

CPA診斷及分類標準參照2015歐洲臨床微生物學和感染性疾病聯合會/歐洲呼吸學會制定的CPA臨床診治指南[2]。CPA療效判定標準參照“肺真菌病診斷和治療專家共識”及中華人民共和國衛生行業標準工作組2012年制定的“侵襲性真菌感染質量控制標準”[3]，分為完全緩解、部分緩解、穩定、進展和死亡。

三、治療及預后

接受手術的11例患者，4例患者(2例CCPA，2例SA)術前接受了1月至半年不等的抗真菌治療。其中3例患者因反復咯血未緩解，1例患者因病灶較接近大血管接受了手術治療，術后1例CCPA接受了伏立康唑4 mg/kg口服Q 12 h的治療，療程3個月，部分緩解；1例CCPA術后未行抗真菌治療，治愈；2例單發曲霉球患者術后均接受了為期1個月的伏立康唑4 mg/kg 口服抗真菌治療，均治愈。術前未行抗真菌治療的7例手術患者仍有4例術后未進行抗真菌治療，其中1例單發曲霉球術后失訪，1例曲霉結節及2例CCPA均治愈；術后3例單發曲霉球的患者接受了伏立康唑 4～6 mg/kg Q 12 h po治療，療程1～3個月，均治愈。4例患者僅接受了藥物治療，2例CFPA患者接受了伏立康唑4 mg/kg Q 12 h的治療，總療程3～4個月，病情進展，其中1例患者死亡，1例患者放棄治療失訪。1例單發曲霉球患者接受伏立康唑 4 mg/kg Q 12 h 靜脈滴注2周后調整為序貫口服，總療程3月，部分緩解。1例曲霉球接受了氣管鏡鏡下活檢鉗鉗夾，5%碳酸氫鈉灌洗2次，伏立康唑靜滴治療2周，序貫口服1個月，病情穩定。15例患者臨床特點，見表1。

表1 15例慢性曲霉菌病臨床特點

注：SA：單發曲霉球；CCPA： 慢性空洞型肺曲霉病；CFPA：慢性纖維化性肺曲霉病

四、統計學方法

結 果

一、患者一般情況比較

15例患者中3例患者合并結構性肺病(2例支氣管擴張，1例陳舊性肺結核)；1例患者既往曾接受肺葉切除術；輕度免疫缺陷的患者共4例(結締組織病1例，2型糖尿病2例，肝硬化1例)；7例患者無基礎疾病。2例患者無任何臨床癥狀，經體檢發現肺內包塊。其余13例均存在明顯的肺部癥狀，包括咳嗽咳痰9例(60%)，痰中帶血及咯血8例(53.3%)，胸痛2例(13.3%)，發熱2例(13.3%)，呼吸困難3例(20%)，乏力1例(7%)等。所有患者均為社區獲得性感染。所有患者中，4例患者查體肺部有干濕性啰音，其余11例患者肺部無異常體征。

二、實驗室檢查

白細胞計數(3.7～28.4)×109/L，均數(11.5±4.1)×109/L， 3例患者白細胞升高，無白細胞減低的患者。淋巴細胞及嗜酸性粒細胞計數未見異常。C-反應蛋白(0.5～75.87)mg/L，中位數21.2 mg/L，3例患者C反應蛋白升高。降鈣素原(<0.2～0.81)ng/ml，中位數0.61 ng/ml，2例患者PCT升高。血沉(2～121)mm/1 h，中位數20.5 mm/1 h，5例患者血沉升高。9例血清半乳甘露聚糖試驗(GM試驗，>0.5為陽性)的中位數為2.26(0.89～3.64)，4例陽性。痰真菌培養12例次，3例次曲霉菌陽性。所有患者HIV抗體及梅毒血清學檢測陰性。

三、影像學檢查

所有的患者均接受了胸部CT掃描。12例肺部病灶累及雙肺上葉，其中右肺上葉4例，左肺上葉5例，雙肺上葉3例；僅累及下葉的2例，累及殘肺的1例。病灶累及三個肺葉以上的3例。影像學。上有滲出或實變3例，空洞13例(其中6例患者新月征)，1例患者繼發左側液氣胸，見圖1。結節1例，腫塊1例，1例患者影像學上提示合并氣道狹窄。2例患者表現為左肺上葉舌段支氣管擴張，遠端斑片狀高密度影。僅1例患者合并縱隔淋巴結腫大。15例患者均接受了支氣管鏡檢查，鏡下均未見結節、潰瘍、瘺口、偽膜等改變，黏膜充血水腫3例，肉芽組織增生1例，1例殘肺可見白色壞死物，2例患者鏡下見活動性出血及血跡。支氣管鏡下見白色壞死物的患者接受了氣管鏡下治療，主要的治療手段為活檢鉗鉗夾壞死物及5%碳酸氫鈉溶液灌洗。

討 論

CPA臨床表現不典型，好發于存在肺部基礎疾病或輕度免疫缺陷患者，也可發生于免疫功能正常患者，發病率、病死率、復發率等較高[2]。因相關研究較少，CPA的診治存在一定的復雜性。本組患者發病的平均年齡為56歲，男性居多，與現有文獻報道相一致。60%的患者合并有結構性肺病或免疫功能輕度缺陷，在基礎疾病的分類上未發現具體某種疾病占比較多的現象，可能與病例數少有關。

圖1 慢性肺曲霉菌病胸部CT；注：A：胸部CT示右肺上葉尖段空洞伴新月征；B：胸部CT示左肺下葉背段，術后病理證實為曲霉菌感染；C：胸部CT見雙肺多發小空洞，結節影，累及3個肺葉以上；D：胸部CT見雙肺上葉空洞病灶，局部胸膜增厚，病灶周邊斑片影

CPA的臨床癥狀缺乏特異性，可表現為咳嗽、咳痰、胸痛、發熱、咯血、呼吸困難、乏力等。本組資料顯示，CCPA及CFPA癥狀較多，除咳嗽、咳痰、咯血外往往有發熱、呼吸困難等表現，單發曲霉球和曲霉結節癥狀相對較少，部分患者可無癥狀。咯血見于各個類型的CPA中。多數患者無異常的肺部體征。

胸部影像學作為無創手段可監測CPA的演變，評價療效，是CPA診斷和分型的重要依據之一。患者存在高危因素如陳舊性肺結核、支氣管擴張、免疫缺陷時，若肺部影像學提示新發空洞伴新月征，應考慮到CPA發病的可能性，并根據患者具體情況行相關排查。CPA分型主要依據病程及影像學肺部空洞、曲霉球的個數以及病灶的累及范圍分為單發曲霉球、CCPA、曲霉結節、CFPA及SAIA。本組資料中，8例單發曲霉球患者7例均出現空洞，6例合并出現新月征，與文獻報道相一致。1例曲霉結節中影像學呈腫塊樣改變，影像學無特異性，需與腫瘤、結核等疾病進一步鑒別。4例CCPA患者中2例患者呈單發空洞，2例患者呈多發空洞，遠端有滲出改變或累及小于3個肺葉的間質纖維化。2例CFPA中均呈多發空洞，伴累及3個肺葉以上的間質纖維化。需要強調的是，CPA各種分型不相互孤立，可相互重疊及演變。另外根據現有分型，本組資料中肺葉切除術后殘端表面并發曲霉菌感染分型較為困難，其胸部CT呈結節樣改變，遠端肺組織無浸潤，氣管鏡下壞死物呈球狀改變，最終歸入曲霉球，考慮為支氣管內曲霉球[6]。

少數患者的白細胞、降鈣素原、C-反應蛋白、血沉等有升高，不排除與疾病的嚴重程度相關。血清半乳甘露聚糖(GM)試驗已廣泛用于侵襲性肺曲霉病的診斷，但在CPA中其陽性率不高[4]。而BALF-GM試驗敏感性較血清GM高，可用于CPA診斷[5]。本組資料中9例患者進行了血清GM試驗，僅5例陽性，無對應的BALF-GM試驗的相關數據，故BALF-GM試驗在CPA診斷中的價值此處不做探討。無論血清GM試驗或BALF-GM試驗陽性，均不能作為CPA的直接依據。曲霉感染的直接證據[2]有：活檢組織鏡檢提示真菌菌絲或血清沉降素試驗檢測曲霉菌IgG抗體陽性。活組織病理檢查有助于區分單發曲霉球、SAIA與CCPA。單發曲霉球及CCPA病理可表現為慢性肉芽腫性炎或慢性炎癥改變，菌絲局限于空洞內，未侵及肺實質。而SAlA表現為急性炎癥反應或組織壞死，可見菌絲局部侵襲肺實質[7]。在臨床工作實踐中患者接受氣管鏡小標本活檢或經皮肺穿刺活檢較多，往往因未取到病灶標本或標本量過少引起假陰性率較高，且標本難以判定曲霉菌菌絲的侵犯范圍，為CPA的進一步分型帶來一定程度的困難。本組患者中11例患者行外科手術確診，2例患者接受經皮肺穿刺活檢確診，均無嚴重并發癥發生。因此影像學符合CPA時應考慮經皮肺穿刺或開胸活檢作為進一步確診及分型手段。

CPA患者往往存在多種合并癥，其治療需根據臨床分類、患者身體狀況等，制定個體化治療方案，目標是達到長期控制并減少并發癥[8]。CPA是慢性感染，相關文獻指出長期抗真菌治療有利于改善CPA患者呼吸道癥狀[9]。口服三唑類藥物是首選，然而缺乏相關的隨機雙盲等大型臨床試驗進一步評價伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑的療效。目前抗真菌藥物療程建議至少服用在6個月以上[2]。本組資料中15例患者有7例CPA患者接受了初始藥物治療，均為伏立康唑，療程1個月至半年，僅有1例CCPA的患者出現了部分緩解，其余6例患者病情穩定，考慮療效欠佳與大多數患者療程不足有關。2例CFPA的患者均接受3個月伏立康唑治療后仍病情進展，1例死亡，1例放棄治療失訪。單發曲霉球、曲霉結節或病灶局限的CCPA者可首選外科手術治療，圍手術期至術后30d的病死率為4.16%,術后復發率2.1%[10-13]。術后是否抗真菌治療無統一標準，主張若曲霉球未充分切除，或手術的過程中或術中破裂溢出播散入胸膜腔形成曲霉菌膿胸則進行圍手術期抗真菌治療[11]。本組資料中，6例單發曲霉球，1例曲霉結節，4例CCPA接受了外科手術，無論術后有無抗真菌治療，其中完全緩解9例，部分緩解1例(CCPA)，1例失訪(CCPA)，均取得了較好的臨床效果。本組患者CCPA術后并發癥較文獻報道低，可能與術前嚴格控制手術指征：咯血、病灶局限有關。

總之，CPA臨床癥狀、體征缺乏特異性。當合并肺部基礎病及輕度免疫缺陷，影像學表現為空洞并新月征時應考慮CPA。可將經皮肺穿刺或開胸活檢作為進一步CPA確診及分型手段。不同類型CPA治療方案有所不同，應根據具體情況制定個體化診療方案。