反復氣胸伴雙肺彌漫性囊性病變1例

孫宛君 高夢茹 費廣茹 韋 煒 胡曉文

Birt-Hogg-Dubé綜合征(Birt-Hogg-Dubé syndrome, BHDS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳的單基因疾病，主要表現包括皮膚纖維性脂肪瘤，多發性肺部囊性病變、復發性氣胸和腎細胞癌[1]。肺部囊性病變是BHDS常見的表現，在高達85%的患者中可見，臨床上易與其他囊性肺病如肺淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis, LAM)等混淆[2]。尤其當患者缺乏特征性皮損或腎臟疾病時，常常會發生漏診甚至誤診?，F報道一例延誤診斷半年的BHDS，以提高認識。

臨床資料

患者女，45歲，農民。因“突發胸悶伴左側背部針刺樣疼痛1周”于2016年5月7日就診于當地醫院，入院前1周提重物后突然起病，病程中無咯血、發熱等癥狀，輔助檢查：胸片示左側氣胸。予左側胸腔閉式引流后癥狀緩解，復查胸部CT示左側肺復張，左側見多發囊腔，右側可見少量氣胸，予拔除胸腔引流管。2016年5月16日患者無誘因下再次出現胸悶，胸部CT示右側氣胸，雙肺彌漫性囊性病變，見圖1，給予右側胸腔閉式引流術后患者胸悶癥狀緩解。其后1個月內患者兩次發生右側氣胸，均經胸腔閉式引流后緩解。2016年7月12日患者因右側氣胸復發，外院診斷考慮肺淋巴管肌瘤病可能，行胸膜摩擦固定術和電視輔助胸腔鏡下楔形切除術，術中見右肺較大肺大泡，病理結果回報示右肺中葉、右肺尖、右下葉內外后側基底段肺大泡，肺組織顯慢性炎，部分肺泡擴張、肺間隔斷裂，肺泡腔融合，纖維組織增生。病理結果排除淋巴管肌瘤病，但未能明確氣胸病因。2016年11月2日患者因反復氣胸原因未明于我院就診，復查胸部CT雙肺見彌漫性囊性病變，大小不一，以雙肺基底部多見，見圖2。患者既往體健，否認任何基礎疾病、過敏史，無吸煙史或接觸刺激性氣體，病程中完善多項輔助檢查：風濕、腫瘤和免疫指標陰性，頭顱MRI和腹盆腔CT、超聲心動圖未見異常。追問病史，患者母親有左側反復氣胸病史，一位舅舅有左側氣胸病史，其哥哥和子女未見明顯異常，見圖3。鑒于患者中年女性，氣胸反復發作，結合胸部影像學彌漫性囊性病變和氣胸家族史，考慮罕見病BHD，行血液基因檢測FLCN突變陽性，其基因突變為c.1165G>T，患者最終確診為BHDS。本例患者行胸膜固定術后隨訪2年氣胸未再發生，肺功能檢查基本正常，復查胸部CT示無明顯變化。經檢查，本例患者并無皮膚和腎臟受累。

圖1 2016年5月16日胸部CT示右側氣胸，雙肺多發囊性病變

圖2 2016年11月2日胸部CT示雙肺散在多發囊性病變

圖3 患者家族遺傳譜中母親左側復發氣胸及舅舅左側氣胸病史

表1 彌漫性囊性肺病臨床和影像學特點

注：BHDS：Birt-Hogg-Dubé綜合征；CTD：結締組織??；LAM：淋巴管平滑肌瘤??；PLCH：肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥；LIP：淋巴細胞性間質性肺炎；VEGF-D：血管內皮生長因子-D

討 論

BHDS由三位加拿大醫生Birt、Hogg和Dubé等于1977年首次報道[3]。截至2017年，根據BHD基金會統計的文獻數據，全世界超過600個家系診斷有BHDS。其中，報道確診BHDS的患者大多來自歐美，約占3/4，其次為亞洲約占1/4，在報道的亞洲患者中又以日本占大多數(73%)。最新一項研究報道2014年至2017年確診27例BHDS，顯示國內仍較為罕見[4]。

BHDS是一種常染色體顯性遺傳病，2001年首次發現BHD相關基因位于染色體17p11.2上，隨后研究發現在BHDS患者FLCN基因突變失活，FLCN基因編碼的卵泡蛋白在皮膚、肺泡上皮和腎單位表達，具有腫瘤抑制作用[5-7]。2016年2月全世界已發現183種不同的FLCN突變，包括插入，缺失，錯義和無義突變。2017年來自中國BHDS患者FLCN基因突變篩查報告在27例確診患者中發現14個新突變，提示中國BHDS患者可能有不同于歐美患者的突變位點[4]。

BHDS常見三聯表現包括皮膚異常病變、腎臟惡性腫瘤和肺部病變，Tong等[8]發現BHDS患者通常在20～30歲出現多發的白色小丘疹，主要分布在面部和頸部。Murakami等[9]回顧總結62例亞洲BHDS患者，發現亞洲患者發生皮膚病變不足1/3。BHDS患者腎臟病變可發展為腎細胞癌，嚴重威脅生命，包括嫌色細胞癌、透明細胞癌和混合型等多種組織病理學，BHDS患者患腎癌的風險可能在15%～30%[10-12]。本例未發現腎臟病變，建議成年患者每年定期行影像學檢測以盡早發現腎臟惡性腫瘤[1]。

肺部病變是BHDS患者最常見的表現之一，Gupta等[2]研究發現104例患者中85%的BHDS患者發現肺部囊性病變，與Murakami等[9]回顧性分析亞洲BHDS患者結果相近。BHDS患者囊性病變對其肺功能通常無顯著影響，即使胸部CT表現為多發囊性病變，但BHDS患者可能無胸悶和呼吸困難等表現，肺功能結果對BHDS診斷意義不大[13]。胸部HRCT可協助診斷BHDS，其特點如下[14]：①雙側多發的圓形或橢圓形囊狀陰影，形狀大小不一；②可見囊壁，薄且均勻；③彌漫性分布，以肺基底部為主；④受累部分肺實質基本正常，部分可能發生氣胸，不伴有肺結節和磨玻璃影。本例患者影像學上主要表現為反復發作的氣胸，雙肺散在分布的多發囊狀陰影，以圓形或類圓形為主，大小不一，壁薄且均勻，主要分布在雙肺基底部，高度符合上述特點。BHDS胸部CT常表現為彌漫性囊性病變，其作為重要診斷線索之一，需與其他肺部彌漫性囊性病變相鑒別[15-16]，見表1。

Gupta等[2]報道BHDS患者發生自發性氣胸風險為76%，其中超過一半的氣胸患者出現復發，平均首次發病年齡為36.5歲。自發性氣胸患者的研究結果示BHDS導致的氣胸占5%～10%，且大多數患者無皮膚病變或腎細胞癌[17-18]。在后續調查中，研究者發現4例患者有氣胸家族史。氣胸家族史是有別于其他肺部囊性的重要線索之一。Murakami等[9]發現僅有不到5%的亞洲BHDS患者出現所有3種癥狀。本例患者以氣胸為首發表現，有氣胸家族史，通過查體和腹部CT也未發現皮疹和腎細胞癌。所以，有氣胸家族史的患者出現肺部彌漫性囊性病變，即使無皮疹和腎細胞癌等提示性肺外表現，仍需高度懷疑BHDS。

治療：除了腎癌的常規篩查，主要為氣胸的處理。對于氣胸首次發作且未確診的患者，若癥狀較重且影像學提示肺壓縮面積>30%,通常采取胸腔穿刺抽氣或閉式引流等保守治療[19]。由于BHDS引起的氣胸復發率高，需盡早采用胸膜固定術或胸腔鏡手術治療。相對內科保守治療，胸膜固定術可顯著降低氣胸復發的風險[2]。胸膜覆蓋技術是一種用于治療氣胸并減少其復發的新手術方法。Ebana 等[20]報道了1例BHDS復發性氣胸患者在胸腔鏡下成功應用胸膜覆蓋技術治療氣胸。然而目前這項技術尚未完全成熟，仍缺乏相應數據支持。本例術前3個月內共發生4次氣胸，胸膜固定術后隨訪2年氣胸未再復發。

從本例患者診治過程中得到的啟示： ①對于反復自發性氣胸患者，應及時完善胸部HRCT檢查；②病因不明的反復氣胸伴雙肺彌漫性囊性病變患者，臨床醫師不能忽視詢問家族史；③疑似BHDS的患者應接受FLCN基因檢測。