結(jié)腸癌術(shù)后經(jīng)4年無病生存期轉(zhuǎn)移至肺部1例

李彭媚 劉 剛 李才弘 劉長路 黃 婷 劉 婭 劉代順

結(jié)直腸癌( colorectal carcinoma，CRC) 是全球癌癥相關(guān)死亡和發(fā)病的主要原因之一，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是CRC 患者治療失敗和死亡的主要原因[1]。而大約一半的CRC 患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-3]。其中最常見的轉(zhuǎn)移部位為肝臟，其次為肺部[4]。轉(zhuǎn)移病灶未進(jìn)行治療的患者1 ～ 5 年的中位生存率不到5%[5]。研究表明直腸癌較結(jié)腸癌更容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[6]。本文報(bào)道我院2018 年4 月收治一例結(jié)腸癌術(shù)后4 年發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者，在結(jié)腸癌術(shù)后經(jīng)歷長時(shí)間的無病生存期后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移在文獻(xiàn)中少有介紹，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患者，女，65歲，因“咳嗽伴痰中帶血2個(gè)月，加重1周”于2018年04月24日入院。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未觸及異常，專科檢查：氣管居中，胸廓對稱無畸形，呼吸運(yùn)動(dòng)兩側(cè)一致，無胸膜摩擦感，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，語音傳導(dǎo)無異常。心前區(qū)無隆起，未觸及心包摩擦感，聽診心音搏動(dòng)有力，未聞及雜音。既往史：患者4年前因“結(jié)腸癌”于我院行“腹腔鏡結(jié)腸癌根治性切除術(shù)”，術(shù)后病理為“結(jié)腸高分化腺癌，各切緣、吻合口近端組織及吻合口遠(yuǎn)端組織均未見癌；未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移”。

入院后完善胸部CT示，見圖1，左肺下葉背段占位性病變，傾向于惡性病變，炎性病變不能除外，建議增強(qiáng)CT和穿刺活檢。肝腎功、血?dú)夥治觥⒎喂δ堋⒎伟┠[標(biāo)、腫瘤五項(xiàng)均未見異常。淺表淋巴結(jié)彩超：頸部、雙側(cè)頜下探及淋巴結(jié)。胸部CT平掃+增強(qiáng)示，左下肺腫塊影，大小約3.5 cm×2.6 cm×3.5 cm大小，邊緣不光滑，周圍見毛刺，增強(qiáng)掃描均勻強(qiáng)化；周圍點(diǎn)片狀模糊影，考慮惡性病變并周圍炎性病變；腹部CT平掃+增強(qiáng)未見明顯異常；頭顱MRI、骨顯像未見腫瘤轉(zhuǎn)移征象。支氣管鏡：炎性改變。支氣管灌洗液、支氣管刷片未見Ca細(xì)胞；支氣管灌洗液、支氣管刷片抗酸染色未查見抗酸桿菌。腸鏡：降結(jié)腸息肉。雖然上述檢查不能明確病灶為原發(fā)或轉(zhuǎn)移，但腫瘤為孤立灶，除外手術(shù)禁忌證后于2018年5月9日行胸腔鏡探查+中轉(zhuǎn)開胸左下肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理診斷為：高分化腺癌，可見神經(jīng)及脈管侵犯，支氣管斷端組織未見腫瘤累及，送檢3枚淋巴結(jié)未見腫瘤轉(zhuǎn)移。免疫組化標(biāo)記結(jié)果，見圖2：細(xì)胞角蛋白(CK)廣(+)，CK低(+)，CK8/18(+)，CK20(+)，CK高(-)，CK5/6(-)，CK7(-)，EMA(+)，CEA(+)，CDX-2(+)，絨毛蛋白(Villin)(+)，p40(-)，NapsinA(-)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子(TTF-1)(-)，肺表明活性蛋白A(SP-A)(-)， CgA(-)，Syn(±)，S-100(-)，增殖抗原Ki-67 (+、約40%)。術(shù)后患者恢復(fù)良好，術(shù)后病理分期Ⅱa期(pT3N0M0)。

圖1 胸部CT圖

圖2 HE染色及免疫組化圖像(×100)；注：A：HE染色；B：CK20；C：CDX-2

討 論

由于飲食及生活習(xí)慣的原因，我國CRC的發(fā)病率和病死率均保持上升趨勢，2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示:我國CRC發(fā)病率、病死率在全部惡性腫瘤中均位居第5位，且結(jié)腸癌的發(fā)病率上升顯著，而多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于中晚期[7]。所以對于超過40歲的中老年和有腫瘤家族史的人出現(xiàn)下述癥狀時(shí)尤須引起注意，結(jié)直腸癌患者最早出現(xiàn)的癥狀常為排便習(xí)慣與糞便性狀的改變，多表現(xiàn)為排便次數(shù)增加，腹瀉，便秘，糞便中帶血、膿或黏液。腹痛也是早期癥狀之一，常為定位不確切的持續(xù)隱痛，或反復(fù)腹部不適或腹脹感。當(dāng)發(fā)展到一定階段可出現(xiàn)腹部腫塊或腸梗阻癥狀，表現(xiàn)為不能進(jìn)食、嘔吐、貧血、消瘦以及腹部出現(xiàn)腫塊等典型癥狀。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是CRC患者死亡的主要原因， Prasanna等[8-9]研究表明，當(dāng)CRC患者的轉(zhuǎn)移灶僅限于肺部或肝臟時(shí)，其中位總生存期(overall survival, OS)顯著比腦部，骨骼或腹膜轉(zhuǎn)移患者高，并表明BRAF基因突變在腹膜轉(zhuǎn)移中發(fā)生率較高，在肝臟和肺轉(zhuǎn)移中發(fā)生率較低，而KRAS/RAS基因突變在肺轉(zhuǎn)移中發(fā)生率較高。Rahbari等[10]對DACHS研究中的CRC患者的轉(zhuǎn)移時(shí)間進(jìn)行分層：轉(zhuǎn)移時(shí)間在診斷為CRC后1個(gè)月內(nèi)(立即)，2至6個(gè)月(早期)，7至12個(gè)月(中間)和>12個(gè)月(晚期)，表明肝轉(zhuǎn)移率在立即組最高，而肺轉(zhuǎn)移率在中間組和晚期組中更高。與上述研究相符，本例患者的肺轉(zhuǎn)移時(shí)間屬于晚期組。

未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性CRC患者的預(yù)后較差，平均壽命只有5～6個(gè)月[8]。確診為結(jié)腸癌后，手術(shù)治療最為重要，還需要積極的綜合治療。研究表明CRC患者術(shù)后輔以多模式治療(如全身化療，放療或轉(zhuǎn)移性病變的二次手術(shù)等)可顯著提高OS，并且表明血清標(biāo)志物中的癌胚抗原，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率和改良格拉斯哥預(yù)后評分(modified Glasgow prognostic score, mGPS)升高是OS較短的重要指標(biāo)。年齡大，右側(cè)結(jié)腸癌，mGPS升高是引入術(shù)后多模式治療困難的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。GPS很容易根據(jù)血清白蛋白和CRP水平來計(jì)算，并且可以反映宿主全身炎癥反應(yīng)[12]。所以對于多發(fā)轉(zhuǎn)移的CRC患者，術(shù)前進(jìn)行mGPS對術(shù)后OS和進(jìn)行多模式治療難度的評估是一種有用的客觀指標(biāo)。

本例患者的病灶為孤立病灶，且腸鏡、腹部CT均未提示結(jié)腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移征象，但患者既往有結(jié)腸癌病史，且免疫組化結(jié)果示：CDX-2(+)、CK20(+)、Villin(+)、TTF-1(-)、CK7(-)、NapsinA(-)、SP-A(-)。CDX-2是腸特異性轉(zhuǎn)錄因子[13]；CK20在胃腸道腺癌中表達(dá)陽性，在肺腺癌中表達(dá)陰性[14-15]；Villin是胰腺癌和胃腸道腺癌的特異性標(biāo)記物，幾乎100%結(jié)腸腺癌表達(dá)陽性[16]；CK7在肺腺癌中表達(dá)陽性，在胃腸道的腺癌中表達(dá)陰性；CDX-2與CK7、CK20、Villin可以聯(lián)合使用來確定轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)部位[17]。TTF-1主要表達(dá)于甲狀腺和肺的上皮細(xì)胞中，在大多數(shù)肺腺癌中表達(dá)陽性；NapsinA在Ⅱ型肺上皮和肺腺癌中表達(dá)，大約90%的原發(fā)性肺腺癌中表達(dá)陽性，可與TTF-1一起鑒別原發(fā)性肺腺癌與其他組織源性腺癌；SP-A存在于Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞，在支氣管肺泡癌和肺腺癌中均有陽性表達(dá)。所以本例患者最后診斷為“結(jié)腸肝曲高分化腺癌根治術(shù)后 左下肺轉(zhuǎn)移”。因此在鑒別肺部的孤立病灶是原發(fā)或是轉(zhuǎn)移時(shí)，當(dāng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果無法明確時(shí)，那就需要結(jié)合病理組織活檢和免疫組化檢查結(jié)果來做出綜合分析。

大腸癌的發(fā)生是一個(gè)時(shí)間相對較長的一個(gè)過程，從息肉到異形增生再到癌變，一般需要較長時(shí)間，這就為大腸癌的普查提供了時(shí)間上的可能。關(guān)于大腸癌的預(yù)防WHO 提出了十六字方針：合理膳食、適量運(yùn)動(dòng)、戒煙戒酒、心理平衡。大腸癌治療成功的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。